３つの集団ベースおよびモデル動物を利用した認知症の一酸化窒素系に注目した解析研究

• Project/Area Number: 23K07016
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 上野 修一 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (80232768)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 一酸化窒素 / アラニン：グリオキシル酸アミノ基転移酵素2 / メチルアルギニン / うつ病 / CES-D / 集団ベース研究 / 認知症 / コホート解析

Outline of Research at the Start

一酸化窒素系が認知症と関連することを明らかにするために、地域住民を対象とした調査（集団ベース研究）および動物実験を用いる。
集団ベース研究については、地域住民に対し質問紙法を用いた情報と血液から得られる生化学的情報、遺伝子DNAおよびRNAから得られる情報を利用し解析する。動物実験においては、一酸化窒素の分解に関わる酵素の欠損したモデルマウスを用いる。
これらを組み合わせて、血管拡張作用を持つ神経伝達物質である一酸化窒素と認知機能の関係を示したい。

Outline of Annual Research Achievements

一酸化窒素（NO）は、血管を拡張する他、神経伝達物質としても機能する重要な気体である。NO合成酵素は、アルギニンを基質としてNOを合成するが、生体内メチルアルギニンにより競合阻害される。アラニン：グリオキシル酸アミノ基転移酵素2（AGXT2）は、脳、肝臓、腎臓で発現している酵素で、メチルアルギニンを分解する。AGXT２には酵素活性を欠損させる機能性多型があり、生体内のメチルアルギニン量を決定している。我々は、日本人において約30％がAGXT2酵素活性を欠損していることから、認知症を含めた疾患との関連の可能性を検討し、すでに糖尿病や高血圧との関連を報告している。今回、愛媛コーホートに参加している健常者群2,314名を対象として認知症前駆段階のうつ症状に対しての研究を行った。うつ病尺度CES-D（Center for epidemiologic Studies Depression Scale）を用いて、うつ状態と診断した280名と健常と判定した2034名のAGXT2の4つの機能性多型（rs37370, rs37369, rs180749, rs16899974）の関連を解析した。その結果、rs180749のみ有意にうつ症状と関連し、GGアレルを持つものに比較してGAもしくはAAアレルを持つもので有意にうつ症状を起こすこと、ハーディ・ワインベルグ平衡を満たすrs37370, rs180749, rs16899974の３つのハプロタイプ解析でもAGXT2遺伝子とうつ状態が関係することが明らかになった。これらのアレルやハプロタイプ解析から、AGXT2遺伝子が、うつ症状に関係している可能性が考えられた。今後は、AGXT2多型がどのようにうつ症状に関わっているかについて、培養細胞や酵素活性を欠損したノックアウトマウスを用いて解析を進めることを予定している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

集団ベースを用いて、遺伝子多型と精神症状について関連を調べ、報告した。当初予定したヒトでの解析は順調に進んでいると考えられているため。

Strategy for Future Research Activity

ヒトでの解析については、例数を増やし、解析する心理検査についても、うつ病では他の尺度、また、うつ病以外の尺度も予定しており、また、糖尿病や高血圧、高脂血症など身体的なデータについても引き続き解析を予定している。また、AGXT2遺伝子の機能性多型の酵素活性の低下に至るメカニズムについて、培養細胞や動物モデルを用いて解析する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Functional AGXT2 SNP rs180749 variant and depressive symptoms: Baseline data from the Aidai Cohort Study in Japan. (2024)
  • Author(s): Kumon H, Miyake Y, Yoshino Y, Iga JI, Tanaka K, Senba H, Kimura E, Higaki T, Matsuura B, Kawamoto R, Ueno S
  • Journal Title: J Neural Transm (Vienna) Volume: 131 Issue: 3 Pages: 267-274
  • DOI: 10.1007/s00702-024-02742-w
  • Peer Reviewed / Open Access