| Project/Area Number |
23K07049
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
石田 裕昭 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (70728162)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 統合失調症 / 思春期 / マカクザル / マーモセット / 血液バイオマーカー / 霊長類 / サル / ペントシジン |
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| Outline of Research at the Start |
統合失調症は思春期（25歳あたりまで）に発症する方が多いが原因はわかっていない。思春期児童を対象にした調査から糖化ストレスが亢進していると精神病発症のリスクが高まる事がわかってきた。この現象に注目しヒトに近いサルを用いて発症メカニズムを明らかにしようとするのが本研究の目的である。私達が注目している糖化ストレス物質の一種、ペントシジンは、ヒトやサルなど霊長類では簡単に計測できるが、マウスでは計測が難しい問題があった。今回サルの脳内にペントシジンを蓄積させ、脳波異常や神経伝達物質の異常を調べ、ペントシジン蓄積脳部位を明らかにすることにより、病態メカニズムの解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
10代の児童を対象に指尖スキャンを用いたAGEs計測と精神病様体験の相関を調査した思春期コホート研究では、AGEsが高い児童は精神病様体験が持続するリスクが対照群よりも約1.7倍高いことが示され、思春期の高AGEs値が統合失調症などの精神疾患の発症に関わる可能性を示唆している（Miyashita, et al., 2021, Npj Schizophrenia）。しかし、乳幼児期や思春期の健康な児童に対する採血は研究上困難であり、したがって、血漿ペントシジンと疾患リスクとの関連性は不明である。そこで本研究では、マーモセットを対象に、新生児期から性成熟期（ヒトの思春期に相当）、老年期までのマーモセットの血漿ペントシジンを計測し、ペントシジン発達軌跡を明らかにすることで、ライフコース全体でのペントシジン値の変動と疾患リスクの関連性について仮説を立てることを目的とした。
野生型マウス、モルモット、マーモセット、マカクザル、ヒトの血漿ペントシジンを計測した結果、マウス以外の動物種ではペントシジンが再現性高く計測できた。マーモセットとマカクザルの血漿ペントシジン値の発達軌跡を観察すると、ペントシジンは乳幼児期に非常に高値であり、性成熟期・成体期に低下し、老年期に再び上昇する「U字」曲線を描くことが明らかになった。これらの結果から、ペントシジンは正常発達による低下と老化による増加という異なる動態があることが示唆された。この結果を踏まえ、思春期に好発する統合失調症とペントシジン動態の関連性を示す作業仮説は、「霊長類の正常発達個体では、乳幼児期と比較して性成熟期（思春期）にペントシジン値が低下するが、病態個体ではペントシジン値が性成熟期に低下せず高止まり、これが精神病発症のリスク因子になる」と考えられた。発達期特異的な病態仮説を検証するためには、性成熟までの期間が短いマーモセットが特に疾患モデルとして有用であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の作業仮説は、「霊長類の正常発達個体では、乳幼児期と比較して性成熟期（思春期）にペントシジン値が低下するが、病態個体ではペントシジン値が性成熟期に低下せず高止まり、これが精神病発症のリスク因子になる」であった。本年度は、霊長類モデル（マーモセットおよびマカクザル）の血漿サンプルを用いて、この仮説を支持する結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題は、ヒト思春期をモデル化したマカクザルの脳内ペントシジン蓄積が、どのような神経障害を生じるかを明らかにし、統合失調症の発症機序という精神医学最大の未解決課題に、初めて霊長類モデルを用いてメカニズムの解明へ切り込むことを目指している。
次年度は、脳内でのペントシジン蓄積を引き起こすため、マカクザルの脳脊髄液中に直接、糖化ストレス物質であるペントシジンを注入し、機能障害が惹起されるかを検証する。ケージ内での行動変容やトランスレターブル脳波指標の経時的記録および投与ザル死後脳を用いた免疫組織学的研究を進める。
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