高い安全性を有する低分子BNCT用新規ホウ素含有薬剤とその放射性薬剤の開発

• Project/Area Number: 23K07094
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 平田 雅彦 大阪医科薬科大学, 薬学部, 講師 (00268301)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 中性子補足療法 / ジスルフィラム / がん / 放射線治療 / BNCT

Outline of Research at the Start

ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT)は、理想的な薬物-がん物理療法として注目を受けてきた。BNCTでは、一般の医薬品よりもはるかに高い安全性が求められ、新薬開発の障壁となっている。そこで、安全性の観点から新規BNCT用薬剤を開発することを計画した。ジスルフィラム（DSF）は、古くから用いられている禁酒薬であり、高い安全性を有することが広く知られている。近年、DSFの代謝物ががん集積し、抗がん作用を有することが報告された。そこで、DSFのホウ素導入誘導体が高い安全性を有し、かつがんへの集積性を有すると考えた。本課題は、新たなBNCT用ホウ素含有薬剤をドラッグデザイン・合成し、その可能性の評価する。

Outline of Annual Research Achievements

ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT)は、理想的な薬物-がん物理療法として注目を受けてきた。近年、L-p-Boronophenylalanineを用いたBNCTが保険適用となり，次世代の革新的放射線治療として期待される。新たなBNCT用薬剤の開発は、適応がんの拡大、がん治療の選択肢が広がることが期待される。BNCTでは、腫瘍組織内に一定の10B濃度の集積が必要であり、多量の薬剤投与が必要となるため、高い安全性が求められる。そこで、安全性の観点から新規BNCT用薬剤をドラッグデザインし、開発することを計画した。
ジスルフィラム（DSF）はアルコール依存症の治療薬として長年使用されてきたアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH）阻害剤であり、高い安全性を有することが広く知られている近年、DSFが生理的な濃度の銅と併用することで様々な機序でがん細胞に細胞死を誘導し、化学療法を増強する抗がん剤としての可能性が注目されている。DSFには様々ながん種と複数の相互作用を有し、がん組織に集積・滞留することが期待される。したがって、DSFホウ素誘導体は、特性の異なる様々ながんに適応でき、幅広いBNCTがん治療が期待される。また、安全性が極めて高いことから、治療効果を発揮する腫瘍組織内10B濃度に達するまで投与量を増加可能であり、BNCT用ホウ素含有薬剤として高い可能性を有する。
本年度の研究では、DSFをリード化合物として、アミノ基の側鎖にホウ素を導入した新規化合物のドラッグデザインした。新規化合物の合成は、既報を基に、DSFの合成法を参考に合成。すなわち、ホウ素含有ジアルキルアミンを合成後、続いて二硫化炭素を用いてDSFホウ素誘導体の合成を試みた。その結果目的の化合物を得ることに成功したが、化合物の物性が悪く、十分な収量を得ることができなかった。現在、ざまざまな合成、精製条件を検討中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度の研究予定は、新規化合物のドラックデザインと合成を行うことであった。その点では研究の目標は達成している。しかしながら、化合物の物性が悪く、精製が困難であった。この解決には、合成反応そのものの改善と精製法の改善が必要と考えられた。今後、研究を進めて行くうえで、化合物を十分量得るべく前記の改善が必要になっているため、進捗状況をやや遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

R6年度
DSFホウ素誘導体のがん組織への集積性について調べる。C6グリオーマ担がんモデルマウスを用いて、DSFホウ素誘導体投与後のがん組織および各組織へのホウ素集積性をICP/MS装置を用いて調べる。同様にBPAのがん集積性を調べ、新規化合物と比較する。次いで、各種担がんモデルにおけるがん集積性の検討し、各種担がんモデルマウス（膵がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がんなど）を用いて、DSFホウ素誘導体投与後のがん組織をはじめとする各組織へのホウ素集積性をICP/MS装置を用いて調べる。同様にBPAのがん集積性を調べ、新規化合物と比較する。