X-ray and carbon ion therapy, how do they promote tumor-specific CD8+ cells?

Research Project

Project/Area Number	23K07097
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52040:Radiological sciences-related
Research Institution	National Institutes for Quantum Science and Technology
Principal Investigator	武島嗣英国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, QST病院重粒子線治療研究部, 研究統括 (10360950)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	高橋豊大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40353461)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywords	Ｘ線治療 / 重粒子線治療 / 抗腫瘍免疫 / がん特異的CTL / CD8+細胞 / 免疫療法
Outline of Research at the Start	本研究では、X線または重粒子線と免疫療法の併用プロトコールの最適化のための基礎データを得ることを目的とする。まずは、X線と重粒子線（炭素イオン線）照射が起こす抗腫瘍免疫応答の特徴、特にCTL誘導能の特徴と治療効果への免疫の依存性を調べる。次に、X線と重粒子線療法と、作用機序が異なる3種類の免疫療法（免疫チェックポイント阻害剤、樹状細胞療法、CTL移入療法）との併用効果を観察し、その治癒メカニズムを比較する。
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、X線治療（XRT）および重粒子線治療（CIRT）により誘導される免疫応答のうち、細胞傷害性T細胞（CTL）が治療効果に及ぼす影響の比較を中心に検討を行った。特に、両放射線治療の免疫依存性の違いを定量的に評価することを目的とし、B16-OVA担癌マウスと抗CD8抗体を投与してCTLを除去した同モデルマウスを用いて実験を行った。両群にそれぞれXRTまたはCIRTを0～12 Gyの範囲で5段階の線量で単回照射し、その後の腫瘍増殖を追跡した。腫瘍が500、1000、1500 mm3に達するまでに要する日数を記録し、線量と腫瘍成長抑制効果との関係を回帰直線として解析することで、CTLの関与の有無が治療効果にどのような影響を与えるかを明らかにした。その結果、いずれの放射線治療においてもCTLが存在する条件では腫瘍増殖の抑制が強く、CTL除去条件ではその効果が減弱していた。特にCIRT群では、回帰直線の傾きがXRT群よりも大きく、CTLの関与が治療効果に対してより大きいことが示された。さらに、同一線量での効果を比較することで算出した相対的生物学的効果（RBE）も、CTL存在下ではCIRTの方が高く、CIRTがXRTよりも免疫応答、とくにCTLを活用した抗腫瘍効果に優れている可能性が示唆された。これらの成果は、放射線治療が単なる局所的な細胞死誘導にとどまらず、免疫系を介した全身的な治療効果に関与することを示すものであり、とくにCIRTの免疫依存性を明確に示した点において、本研究の意義は大きいと考えられる。また、放射線の種類によって免疫との相互作用の度合いが異なる可能性を定量的に評価した点は、今後の免疫療法との併用戦略の最適化に向けた重要な知見となる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は、細胞傷害性T細胞（CTL）の有無による治療効果の差異を複数線量で比較し、X線治療および重粒子線治療の免疫依存性を定量的に評価するという計画に沿って研究を実施した。各線量条件における腫瘍増殖速度の測定と回帰解析により、CIRTがXRTよりも免疫系、特にCTLの関与による治療効果が高いことを示すデータが得られた。これまでの解析において、線量依存的な傾向も明瞭に確認されており、研究は当初の仮説に沿って順調に進展していると判断している。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、CTL依存性を定量的に示すデータを拡充し、放射線種別ごとのRBE差を明確にする。また、次年度はそれぞれの放射線治療に免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫療法を併用し、どの組み合わせが最も高い治療効果を示すかを比較検討する予定である。さらに、観察された免疫応答の差異ががん抗原特異的応答に依存するかどうかを検証するため、腫瘍内CD8+OVA-Tet+細胞の動態解析も継続する。