CXCL2依存性の腸脳相関を介した放射線治療効果増感についての検討

• Project/Area Number: 23K07125
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Kanagawa Cancer Center Research Institute
• Principal Investigator: 氷室 秀知 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 医師 (90772567)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関原 和正 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所がん生物学部, 任期付研究員 (20761662) ; 平山 亮一 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 重粒子線治療研究部, 研究統括 (90435701)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: CXCL2 / 放射線治療 / アブスコパル効果 / 腸内細菌叢 / 腸脳相関

Outline of Research at the Start

精神的に落ち込んでいる場合、がんの治療効果や予後が悪いという報告があるが、そのメカニズムについては解明されていない。今回、心理的要因が、がんの放射線療法および、それに伴う抗腫瘍免疫に及ぼす影響について検討する。特に、『腸脳相関（腸内細菌叢やその代謝産物・液性因子（CXCL2など）・ホルモン等が、脳の精神状態へと影響を及ぼす作用など）』に着目し、機序の一端を解明する。精神状態への直接的なアプローチや、精神状態と関連する腸内細菌や、その代謝産物を用いることで、放射線治療増感をはかれるような新規治療戦略への足掛かりとなる知見が得られるものと期待される。

Outline of Annual Research Achievements

主に、動物実験モデルのプロトコール確立に向け、検証を進めた。本試験において、必要となるマウス抑うつモデルについては、学習性無力モデル・慢性拘束性ストレスモデル・慢性社会的敗北ストレスモデル・薬剤を用いたモデル・手術によるモデル・遺伝子改変によるモデルなどが既存のマウスモデルとして報告されている。ストレス状態と、抗腫瘍効果や腸内細菌との関連を評価するにあたり、モデル作成における手法が、それらに直接の影響を及ぼしにくいと考えられる手法を選択する必要がある。その点で、慢性拘束性ストレスモデルや、慢性社会的敗北ストレスモデルがより適したモデルと考えられた。動物実験申請を実施し、自施設内の動物実験委員会より承認を得た。また、抑うつ状態の評価についても、オープンフィールド試験（Open-fi eld test）・ホールボード試験（Hole-board test）・強制水泳試験（Forced swim test）・尾懸垂試験（Tail-suspension test）・学習性無力試験（Learned helplessness test）・慢性緩和ストレスモデル（Chronic mild stress model）・嗅球摘出モデル（Olfactory bulbectomy model）など様々な手法が報告されており、より適した評価の方法について吟味を進めている。CXCL2欠失マウスの維持繁殖を継続した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

ストレス負荷モデルの確立に向けた検証に時間を要しており、予定した仮説の検証などに移行できていないため、計画が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

ストレス負荷モデルの確立を行う。腫瘍細胞株を2か所に皮下投与し担がんモデルを作成し、鉛ブロックを用いて片方の腫瘍のみに放射線照射を施行する。ストレス負荷群とコントロール群での放射線(4Gy×3回)効果の差(腫瘍径、生存期間、非照射側の腫瘍体積等)を比較する。各種臓器のサンプリングを施行し、免疫学的解析及びRNA-sequencing等のNGS解析を行うことで、ストレス負荷がCXCL2に及ぼす影響や、その他の抗腫瘍効果に影響するメカニズムを検証する。それらの結果が、CXCL2や腸内細菌に関与することを、CXCL2欠失マウスあ腸内細菌叢改変モデルマウスを用いて、検討を行う。