| Project/Area Number |
23K07165
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
浅香 智美 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (90555707)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河合 佳子 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10362112)
林 もゆる 東北医科薬科大学, 医学部, 講師 (60548147)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | リンパ管 / 再疎通 / 線維芽細胞 / リンパ / がん治療 / Gata2 |
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| Outline of Research at the Start |
がん術後の約16%に認められる続発性リンパ浮腫は、慢性化により脈管肉腫を発症するなど予後の悪い疾患であり、発症の一因にリンパ管の再疎通障害がある。本研究では、放射線がリンパ管の再疎通に及ぼす影響とリンパ浮腫形成機構を明らかにするために、続発性リンパ浮腫マウスモデルを作製し、放射線照射と病態モデルマウスにおける表現型の解析から、リンパ管再疎通遅延の分子的要因、放射線照射前後の薬剤添加によるリンパ管再疎通改善効果と続発性リンパ浮腫の軽減効果を検証する。本研究の成果により、続発性リンパ浮腫の軽減と患者のQOL向上への貢献が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、膝窩リンパ節切除に続く術野への放射線照射後のリンパ管再疎通に、放射線やGata2ヘテロ変異が与える影響を解明し、リンパ管再疎通を改善する因子の解明である。本研究では、病態モデルとしてGata2ヘテロ欠損マウスを用いている。
令和5年度は主に、リンパ浮腫病態モデルの検証として、Gata2ヘテロ欠損マウスにおける真皮の状況を主に電子顕微鏡による観察やElastica-Masson染色、Fibronectin抗体染色など組織学的に評価した。その結果、Gata2ヘテロマウスの真皮においてコラーゲンの蓄積と線維芽細胞数の減少が認められた。Gata2ヘテロ欠損マウスの膝窩リンパ節切除後にアテロコラーゲンを添加し、リンパ管の再疎通が改善されたこと、一方で野生型ではこのコラーゲンの添加が異所性のリンパ管新生をもたらす可能性があることを見出した（学会発表2件、国際雑誌への論文掲載1報）。リンパ管の再疎通に重要な因子がリンパ管内皮細胞に加えて、周辺の線維芽細胞にも存在することを示唆しており、次に放射線影響を考える上で重要な意味を有する。したがって、この成果は、本研究における実施項目の１つリンパ管再疎通におけるGata2の関与において、重要な知見である。
さらに、R5年度には。膝窩リンパ節除去後に、術野周辺のみにX線を照射し、照射後3週間飼育可能な系を確立した。局所性にX線を照射できる系により、全身性の影響や栄養状態などを排除した実験系を構築することが可能となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度は、研究実施項目の１つであるGata2ヘテロマウスの表現型の解析から、リンパ管再疎通に重要な項目の１つとして、Gata2ヘテロマウスにおける線維芽細胞の動態について解析が進み、成果として2回の学会発表に加え、論文投稿、受理まで到達できたこと、またX線照射実験系の確立などは大いに進展している。一方で、in vitroの解析が想定より進んでいないことから全体としては概ね順調とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度は、１）令和5年度に引き続き、リンパ管切断部位近辺のリンパ管内皮細胞および線維芽細胞に着目し、通常の状態及びリンパ管再疎通時の遺伝子発現変化をRNAseqにより解析する。Gata2ヘテロ欠損マウスと野生型マウスで実施し、比較する。遺伝子発現解析にあたり、研究を効率よく遂行するため、実験補助として学生を雇用する（1h/日）。２）放射線の照射の影響を検証するために、令和5年度に確立した実験系を用いて、膝窩リンパ節切除時にX線を照射し、３週間飼育した際のリンパ管再疎通について評価する。３）単離培養したマウス線維芽細胞において、放射線の照射後の遺伝子発現変化について、１）及び２）の結果をもとにin vitroでの再現性について評価する。
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