| Project/Area Number |
23K07192
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2027: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | MRスペクトロスコピー / グルタミン酸毒性 / けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD） / 軽症興奮毒性型急性脳症（MEEX） / 二相性経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児脳傷害 / 白質ジストロフィー |
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| Outline of Research at the Start |
グルタミン酸は中枢神経系における興奮性神経伝達物質であり、その過剰は様々な神経疾患の原因となりうる。高梨はMR spectroscopy (MRS) を用い「けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）」の主病態がグルタミン酸興奮毒性であることを解明した。さらに「軽症興奮毒性型脳症（MEEX）」、「二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児頭部外傷（TBIRD）」を提唱した。本研究は興奮毒性の関与する急性脳症の臨床・画像的な拡がりを解明し「興奮毒性型脳症スペクトラム」の確立を目指す。また、小児遺伝性白質疾患・変性代謝疾患のMRS情報により、新規疾患の発見、病態解明、診断能向上を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、記憶や学習機能に重要な役割を果たしている。一方で、過剰に放出されたグルタミン酸は、神経細胞障害（グルタミン酸興奮毒性）を起こし、種々の神経疾患の一因と考えられている。脳内グルタミン・グルタミン酸を含む代謝物質はMRSにより非侵襲的に測定される。
令和5年度はけいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）における脳代謝物質の時間的変動を検討した。急性期に全例でグルタミンの一過性上昇、後遺症を認める症例でNAA、グルタミン酸の低下を認め、病態とともに予後推定に有効であることを示した。成果は第65回日本神経学会学術大会において「MRSによる脳代謝解析最前線」、第46回欧州神経放射線学会において「Neurochemistry evaluated by MRS in AESD」で報告した。また、AESDにおけるMRSを含む画像診断の最新知見を論文発表した。
軽症興奮毒性型急性脳症（MEEX）15例の臨床、画像、MRS所見を集積し、従来神経学的予後良好とされていたMEEXで少数ながら言語発達遅滞、発達障害を呈することを明らかにした。令和5年6月の第65回日本小児神経学会で報告し、論文作成中である。
乳児期の頭部外傷に伴うAESD類似の病態として報告した「二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児外傷性脳傷害（TBIRD）」の臨床像を論文掲載し、MRSの解析から興奮毒性の関与を検討中である。
急性脳症以外の神経疾患におけるグルタミン酸興奮毒性の検討では、メチルマロン酸血症、FBXO28関連発達性およびてんかん性脳症（DEE100）における脳代謝異常を学会発表し論文掲載した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の第一の目的とした「興奮毒性型脳症」はAESDに加えて、軽症型MEEXを含めた広い疾患概念であることを臨床的に示した。予後良好とされるMEEXに言語発達遅滞を呈する症例が一定数存在することを見出し、その予測にTadaスコアが有効である可能性を示した。MEEXの臨床・画像、MRS所見について論文作成中である。
乳児期の頭部外傷に伴うAESD類似の病態として我々が報告した「二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児外傷性脳傷害（TBIRD）」の臨床像を論文掲載（J Neurol Sci 2024）した。TBIRDにおけるMRSの解析から興奮毒性の関与を明らかにし論文作成中である。
小児神経疾患におけるMRS研究の成果として、メチルマロン酸血症、FBXO28関連発達性およびてんかん性脳症（DEE100）症例を論文報告し、ECHS1異常症、CLCN2関連白質ジストロフィーの脳代謝異常を学会発表し、論文投稿中である。小児神経疾患におけるグルタミン酸興奮毒性の関与について継続して研究を実施している。
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| Strategy for Future Research Activity |
感染性急性脳症（AESD, MEEX）に関しては、AESDの片側型（HHE）、AESDとMEEXの中間型に関しての臨床・画像検討を継続する。特にHHEに関して病側、健側の脳代謝を解析し発症病態を解明する。AESDでbright tree appearance (BTA)を呈さない症例に対し、MRS, ASLの有用性を検討する。これらの検討によりAESD診断基準の改正に益する可能性がある。
サイトカインストームが基本病態と考えられえる脳症症候群（ANE, HSES, AFCE）における脳代謝をMRSを用いて検討し、AESD/MEEX興奮毒性型との相同性を検討する。また、いまだに病態の不明な小児神経疾患・代謝性疾患におけるMRSの検討から、興奮毒性を含めた病態を解明する。
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