| Project/Area Number |
23K07192
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2027: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | MRスペクトロスコピー / グルタミン酸毒性 / けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD） / 軽症興奮毒性型急性脳症（MEEX） / 二相性経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児脳損傷 / 二相性経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児脳傷害 / 白質ジストロフィー |
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| Outline of Research at the Start |
グルタミン酸は中枢神経系における興奮性神経伝達物質であり、その過剰は様々な神経疾患の原因となりうる。高梨はMR spectroscopy (MRS) を用い「けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）」の主病態がグルタミン酸興奮毒性であることを解明した。さらに「軽症興奮毒性型脳症（MEEX）」、「二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児頭部外傷（TBIRD）」を提唱した。本研究は興奮毒性の関与する急性脳症の臨床・画像的な拡がりを解明し「興奮毒性型脳症スペクトラム」の確立を目指す。また、小児遺伝性白質疾患・変性代謝疾患のMRS情報により、新規疾患の発見、病態解明、診断能向上を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、記憶や学習機能に重要な役割を果たしている。一方で、過剰に放出されたグルタミン酸は、神経細胞障害（グルタミン酸興奮毒性）を起こし、種々の神経疾患の一因と考えられている。脳内グルタミン・グルタミン酸を含む代謝物質はMRSにより非侵襲的に測定される。
我々は乳児の外傷性脳損傷 (TBI) 後にけいれん重積型（二相性）脳症 (AESD) に類似した臨床経過・画像所見を呈す一群をinfantile traumatic brain injury with a biphasic clinical course and late reduce diffusion (TBIRD) として昨年度報告したが、その病態や予後予測因子は明らかにされていなかった。今年度、TBIで当院に入院しMRSを施行した患者を、TBIRD群と非TBIRD群に分け後方視的に検討した。TBIRD群ではグルタミンの一過性の上昇を認め、TBIRDの病態としてAESD同様の神経興奮毒性の関与が考えられた。重度の神経学的後遺症を残したTBIRDでは、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）の著明な低下を認め、NAAの低下は予後予測に有用と考えられた。成果はJ Neurol Sci誌に論文発表し、第28回MR実践・先端講座、第28回日本神経感染症学会で報告した。また、AESDにおけるMRSを含む画像診断の最新知見を23rd Annual Meeting of Infantile Seizure Societyで報告した。
急性脳症以外の神経疾患におけるMRSの検討では、ECHS1 関連Leigh脳症、CLCN2関連白質ジストロフィー、PIGT関連神経変性症における脳代謝異常を学会発表し論文掲載した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の第一の目的とした「興奮毒性型脳症」はAESDに加えて乳児期の外傷性脳損傷（二相性臨床経過と遅発性拡散能低下を呈する乳児外傷性脳傷害: TBIRD）においても同様の機序で発症することが明らかとなった(J Neurol Sci 2024; 457: 123228)。「興奮毒性型脳症」はわが国の乳児において、感染のみならず外傷によっても生じうる広い疾患であることを示した。
小児神経疾患におけるMRS研究の成果として、ECHS1 関連Leigh脳症、CLCN2関連白質ジストロフィー、PIGT関連神経変性症における脳代謝異常を学会発表し論文掲載した。
小児神経疾患におけるグルタミン酸興奮毒性の関与について、ならびにMRSを用いた脳代謝解析を継続して実施している。
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| Strategy for Future Research Activity |
感染性急性脳症（AESD, MEEX）に関しては、AESDの片側型（HHE）、AESDとMEEXの中間型に関しての臨床・画像検討を継続する。特にHHEに関して病側、健側の脳代謝を解析し発症病態を解明する。AESDでbright tree appearance (BTA)を呈さない症例に対し、MRS, ASLの有用性を検討する。これらの検討によりAESD診断基準の改正に益する可能性がある。TBIRDが脳損傷に対する乳児期特有の病態であるのか不明である。脳損傷年長児の解析から興奮毒性に対する中枢神経の反応が年齢依存性であるのかを解明する。
サイトカインストームが基本病態と考えられえる脳症症候群（ANE, HSES, AFCE）における脳代謝をMRSを用いて検討し、AESD/MEEX興奮毒性型との相同性を検討する。また、いまだに病態の不明な難治頻回部分発作重積型脳炎（AERRPS/FIRES）、小児神経疾患・代謝性疾患におけるMRSの検討から、興奮毒性を含めた病態を解明する。
臨床面では、厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「小児急性脳症の早期診断・最適治療・ガイドライン策定に向けた体制整備」の代表研究者として、小児急性脳症診断治療ガイドラインの改定作業を推進する。
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