| Project/Area Number |
23K07226
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
早渕 康信 徳島大学, 病院, 特任教授 (20403686)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | フォンタン手術 / 肺動脈 / 肺血管病変 / Vasa vasorum / 光鑑賞断層像 / 血管リモデリング / vasa vasorum / 光干渉断層像 / 肺血管 / リモデリング / 予後 |
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| Outline of Research at the Start |
非生理的な循環を呈するフォンタン術後症例は術後中長期において、心不全が徐々に進行し、治療に苦慮する症例も増加している。本研究の目的は、このように生命予後の改善が得られたために増加している青年期、成人期のフォンタン術後症例における肺血管リモデリングの病態生理と原因を明らかにすることである。フォンタン術後症例における肺血管リモデリングに関して組織学的、病態生理学的に詳細に検討した研究報告はこれまでに無く、学術的新規性・独自性が高い研究内容であると考えられる。また、今後も確実に症例数が著明に増加するフォンタン術後症例の予後改善に寄与する点で価値の高い研究であると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、重症で生命予後の悪い複雑先天性心疾患の多くの症例にはフォンタン手術が施行されるようになり、生命予後は大きく改善してほとんどの症例が成人に達するようになった。成人に達したフォンタン手術後症例では経年的に肺循環不全を呈し、心不全に陥ることが報告されている。フォンタン術後症例の中長期的な予後改善を実現するには良好な肺血管機能の維持が重要であると考えられる。フォンタン循環の肺血管病変に影響を与える因子としては術前の肺血流量減少や低酸素血症に加えて、術後に特徴的であるNon-pulsatileな非生理的循環の影響が関与していると考えられる。
本研究ではフォンタン術後症例における肺血管抵抗上昇・肺血管リモデリング・血管機能異常に対する肺動脈外膜の微小血管 (vasa vasorum) 増生の影響に注目し、病態を解明することで肺血管リモデリングの発症予防と中長期的な予後改善に寄与する治療応用の開発を目的とした。研究代表者はこれまでの研究において低酸素血症や肺血流量低下のような病的環境下では体肺側副血管の発達が認められ、それに伴い肺動脈vasa vasorumが顕著に増生することを報告してきた。しかし、フォンタン循環の肺血管リモデリングに対する血管外膜の病理学的変化やvasa vasorumの増生の影響に関する研究は報告されていない。研究代表者は経時的な病理組織学的な変化、肺血管機能の変化とvasa vasorum増生との関連性をフォンタン術後症例における臨床的な経時的観察研究で評価をすすめている。これまでにフォンタン術後症例25例における肺血管のvasa vasorum の増生を VV area ratio (%)として、肺血管壁厚・肺血管抵抗・肺動脈圧などの循環動態指標との関連性をまとめた。さらに、フォンタン循環類似動物実験モデルでの基礎実験研究を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究の目的はフォンタン術後症例における肺動脈外膜の微小血管 (vasa vasorum) 増生の病的意義を解明し、肺血管リモデリングの発症予防による中長期的な予後改善に寄与することである。本研究では大きくは二つの研究項目を設定している。① 臨床症例を対照とした研究と② 動物実験による基礎研究である。臨床研究としては小児期から成人期フォンタン術後症例（フォンタン群）と非フォンタンである心疾患症例（コントロール群）における心臓カテーテル検査施行時のOCT画像を用いた肺動脈の組織学的観察、肺動脈内中膜壁厚、vasa vasorumの発達、血管コンプライアンスなどを測定している。さらに、肺血管機能計測・血管内皮機能評価、肺血管抵抗、コンプライアンス、肺動脈容積、拡張能、換気血流不均衡などの生理学的な肺動脈機能測定を施行している。
２つめの実験系はラットを用いた動物実験による研究である。フォンタン循環動物実験モデルの作成は非常に困難であるため類似した病態として低酸素暴露・肺血流低下を有する片側肺動脈絞扼ラットの肺血管病変をコントロールと比較して考察している。肺血管の病理組織学的検討、血管外膜およびvasa vasorum周辺における血管内皮前駆細胞の動員、炎症細胞の動態、炎症性サイトカイン、血管内皮前駆細胞関連マーカーであるCD34、PECAM-1、CD133、Flk-1、Tie-1、マクロファージCD68, CD11c, CD206 などの染色をすすめている。さらに今後は炎症性サイトカインであるIL-1β, IL－6, TNF-α,MCP-1 などの血管外膜における発現の増減を観察していくこととしている。現在の研究の状況としては、臨床症例検討が25例に留まっていること、基礎研究におけるラット肺血管病変の組織染色の研究が充分すすめられていないことから、やや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では臨床研究と基礎研究の二つの研究項目を計画して同時に推進している。臨床研究としては、小児期および成人期のフォンタン術後症例（フォンタン群）と非フォンタン術後である心疾患症例（コントロール群）において心臓カテーテル検査施行時にOCT画像を用いた肺動脈の組織学的観察を継続して行うことを継続していくこととしている。肺血管機能計測・血管内皮機能評価、つまり、肺血管抵抗、肺動脈コンプライアンス、肺動脈容積、肺動脈拡張能、換気血流不均衡などの生理学的な肺動脈機能測定もOCT画像取得前後に施行する。さらに肺生検をする機会がある症例があれば肺血管組織所見を加えて検討を行う予定としている。
基礎実験のおいてはフォンタン循環動物実験モデルの作成は非常に困難であるため、類似した病態と考えられる低酸素暴露ラットや肺血流低下を有する片側肺動脈絞扼ラットの肺血管病変をコントロールラットと比較して考察することを予定している。血管内皮前駆細胞関連マーカーであるCD34、PECAM-1、CD133、Flk-1、Tie-1などの染色、マクロファージに関してもCD68, CD11c, CD206 などの染色を行い、炎症性M1タイプ、抗炎症性M2 タイプに分類するなどして炎症所見の詳細な検討を行う予定である。炎症性サイトカインであるIL-1β, IL－6, TNF-α, MCP-1 などの血管外膜における発現の増減を観察していくことなどを検討している。
臨床研究においてはある程度症例数が蓄積されて研究の進展は良好であるが、ラット肺血管病変の組織染色の研究については、現在のところ研究の進展がやや滞っている。実験の方法の確立と手技の熟練が得られれば進展は加速していくものと考えている。今後のラット肺組織の評価を早急にすすめることができるように努めたい。
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