ヨードトランスポーターSLC26A7から導く甲状腺ヨード動態の全容解明

• Project/Area Number: 23K07298
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 青山 幸平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40812095)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: SLC26A7 / 先天性甲状腺機能低下症 / ヨードトランスポーター / SLC5A5 / SLC26A4

Outline of Research at the Start

本研究では、甲状腺ヨードトランスポーターSLC26A7、SLC26A4、SLC26A5について、CRISPR-Cas9によりノックアウト(KO)マウスと複数の組み合わせのダブルKOマウスを作製し、異なるヨード食餌環境下で甲状腺機能、甲状腺関連遺伝子の発現量の変化、成長障害、血中・尿中ヨードについて比較する。SLC26A7とSLC26A4は甲状腺濾胞細胞の管腔側に存在し、互いに補い合う可能性が推測されるが、甲状腺濾胞細胞の血管側に存在するSLC5A5を含めて、これらの相互関係や制御因子には未だ不明な点が多い。甲状腺におけるヨード動態と制御機構の全容を解明したい。

Outline of Annual Research Achievements

私たちは甲状腺ホルモン合成障害の家系解析でこれまで疾患と報告の無かったSLC26A7遺伝子のホモ接合性変異の同定を契機に、SLC26A7が新規ヨードトランスポーターであり、先天性甲状腺機能低下症の新規原因遺伝子であることを証明してきた。
ヨードは甲状腺ホルモンの原料として生体内では甲状腺組織のみで必要とされるが、ヨードの甲状腺内への輸送メカニズムはいまだ十分に解明されておらず、私たちが研究を進めているSLC26A7のヨードトランスポーターとしての機能評価が、ヨード動態の解明に繋がると期待できる。
私たちはヨードトランスポーターの機能や相互関係を調べる目的で、CRISPER-Cas9を用いてヨードトランスポーターであるSlc26a4、Slc26a7、Slc5a5の各々のノックアウト(KO)マウスと、Slc26a7とSlc26a4や、Slc26a7とSlc5a5のダブルノックアウトマウスを作成した。
Slc26a7KOマウスでは、野生型と比較して、体重増加不良、甲状腺腫、甲状腺機能低下が確認され、RANseqではSlc26a4発現が代償的に上昇していることが確認された。Slc26a7の甲状腺濾胞細胞における発現部位は適当な抗体が得られておらず、当研究室で確認ができていない。
これらのKOマウスを用いて高ヨード環境と通常のヨード環境で食餌をわけて、各KOマウスの体重、甲状腺機能、甲状腺のRNAseqを行い、表現型の違いについて検討を進めている。現在までに高ヨード環境における甲状腺機能や甲状腺腫の改善はSl26a7KOマウスではSlc5a5KOマウスほどは認めないことが確認されている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各々のKOマウスについて、ヨード含有の異なる食餌による違いの検討を進めており、間もなくこれらの結果が得られる段階である。

Strategy for Future Research Activity

各々のKOマウスでのRNAseqデータの解析、主成分分析を進める。また、SLC26A7遺伝子異常の罹患者の変異を挿入したSlc26a7ノックインマウスについても、同様の検討を進めたい。