Analysis for dopaminergic system on gene therapy for AADC deficiency
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23K07301
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (00239857)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | AADC欠損症 / アデノ随伴ウィルスベクター / 遺伝子治療 / 脳機能解析 / AAVベクター / ドパミン / 被殻 |
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| Outline of Research at the Start |
AADC欠損症は、ドパミン、カテコールアミン、セロトニン産生低下から、随意運動障害、ジストニア等を来す疾患で、治療法がなかった。我々は、AAV2型ベクターにAADC遺伝子を挿入したベクターを両側被殻に注入する遺伝子治療臨床研究を8例に実施し、全例で運動機能の改善、ジストニア消失等の成果を得た。これらの患者の経過をフォローし、遺伝子治療の効果と長期予後を解析する。治療効果は低年齢、活性残存が想定される変異の患者で高かった。被殻と皮質等との連携改善との相関も考えられた。さらに脳機能解析を継続、拡大し、ドパミン神経系の病態と改善のメカニズムを解析する。また、より効果の高い治療法の開発も検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)欠損症に対し、アデノ随伴ウィルス(AAV)2型ベクターにAADC遺伝子を挿入し、両側被核に計2x1011 vg定位脳手術で注入する遺伝子治療を2015年から実施している。これまで、臨床研究として、重症型7人と中間型1人に、2022年には重症型1人と中間型1人に医師主導治験を実施した。本研究は、これらの患者の長期フォローとして、効果の持続やベクターの発現、脳機能解析等を継続して実施することを目的とする。臨床研究で治療した8名中、2名はオーストラリアとロシアからの患者で、追跡できなくなっているため、残りの6名と、現在治験期間内である2名のフォローを継続する。
臨床研究で治療した重症型5名では、治療後5から8年になるが、運動機能の改善は続いている。全例単独、あるいは支えての座位が可能になっていたが、3名では支えての歩行が可能になっている。側弯は進行しており、課題である。高年齢で治療した例の中には、側弯の進行もあり、姿勢保持が難しくなっている例もある。４例は経口摂取困難だったが、2例は経口摂取が改善していた。さらに１例が治療８年後に経口摂取可能になった。眼球変位発作は改善したが、疲れた時などに出ている例がある。中間型１例は、自立した日常生活および学校生活を送っており、知能検査でもバラツキは少しあるが、正常範囲である。全例、有害事象として治療後半年以内のジスキネジアがあり、ほぼ消失しているが、１例のみ持続的に出現している。
治療後１年の治験例２例も含め、フォロー可能な全例、fMRIによる脳機能の評価を定期的に実施しており、今後、特定の年齢でまとめて解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
海外からの２例の解析ができていないが、他の例は、定期的に評価しており、検査も実施している。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床評価、fMRIやPET等による評価を、該当時期に実施してデータを蓄積し、一定の時期に揃えて解析する。
他の疾患に対する遺伝子治療の評価にも応用していく。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
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[Presentation] Long-term efficacy of gene therapy for AADC deficiency, including patients with a moderate phenotype.2023
Author(s)
Marina Mizobe, Karin Kojima, Tadahiro Mitani, Kazuhiro Muramatsu, Hitoshi Osaka, Naoyuki Taga, Masahiro Hirai, Yoshiyuki Onuki, Takeshi Nakajima, Shin-ichi Muramatsu, Takanori Yamagata.
Organizer
American Society of Gene and Cell Therapy 26th Annual Meeting
Related Report
Int'l Joint Research
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