Analysis for dopaminergic system on gene therapy for AADC deficiency

• Project/Area Number: 23K07301
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (00239857)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2026: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: AADC欠損症 / アデノ随伴ウィルスベクター / 遺伝子治療 / 脳機能解析 / AAVベクター / ドパミン / 被殻

Outline of Research at the Start

AADC欠損症は、ドパミン、カテコールアミン、セロトニン産生低下から、随意運動障害、ジストニア等を来す疾患で、治療法がなかった。我々は、AAV2型ベクターにAADC遺伝子を挿入したベクターを両側被殻に注入する遺伝子治療臨床研究を8例に実施し、全例で運動機能の改善、ジストニア消失等の成果を得た。これらの患者の経過をフォローし、遺伝子治療の効果と長期予後を解析する。治療効果は低年齢、活性残存が想定される変異の患者で高かった。被殻と皮質等との連携改善との相関も考えられた。さらに脳機能解析を継続、拡大し、ドパミン神経系の病態と改善のメカニズムを解析する。また、より効果の高い治療法の開発も検討する。

Outline of Annual Research Achievements

芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)欠損症に対し、アデノ随伴ウィルス(AAV)2型ベクターにAADC遺伝子を挿入し、両側被核に計2x1011 vg定位脳手術で注入する遺伝子治療を2015年から実施している。これまで、臨床研究として、重症型7人と中間型1人に、2022年には重症型1人と中間型1人に医師主導治験を実施した。本研究は、これらの患者の長期フォローとして、効果の持続やベクターの発現、脳機能解析等を継続して実施することを目的とする。臨床研究で治療した8名中、2名はオーストラリアとロシアからの患者で、追跡できなくなっているため、残りの6名と、現在治験期間内である2名のフォローを継続する。
臨床研究で治療した重症型5名では、治療後5から8年になるが、運動機能の改善は続いている。全例単独、あるいは支えての座位が可能になっていたが、3名では支えての歩行が可能になっている。側弯は進行しており、課題である。高年齢で治療した例の中には、側弯の進行もあり、姿勢保持が難しくなっている例もある。４例は経口摂取困難だったが、2例は経口摂取が改善していた。さらに１例が治療８年後に経口摂取可能になった。眼球変位発作は改善したが、疲れた時などに出ている例がある。中間型１例は、自立した日常生活および学校生活を送っており、知能検査でもバラツキは少しあるが、正常範囲である。全例、有害事象として治療後半年以内のジスキネジアがあり、ほぼ消失しているが、１例のみ持続的に出現している。
治療後１年の治験例２例も含め、フォロー可能な全例、fMRIによる脳機能の評価を定期的に実施しており、今後、特定の年齢でまとめて解析する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

海外からの２例の解析ができていないが、他の例は、定期的に評価しており、検査も実施している。

Strategy for Future Research Activity

臨床評価、fMRIやPET等による評価を、該当時期に実施してデータを蓄積し、一定の時期に揃えて解析する。
他の疾患に対する遺伝子治療の評価にも応用していく。

Research Products

• [Journal Article] Unfavorable switching of skewed X chromosome inactivation leads to Menkes disease in a female infant (2024)
  • Author(s): Matsumoto Ayumi、Kano Shintaro、Kobayashi Natsumi、Matsuki Mitsuru、Furukawa Rieko、Yamagishi Hirokazu、Yoshinari Hiroki、Nakata Waka、Wakabayashi Hiroko、Tsuda Hidetoshi、Watanabe Kazuhisa、Takahashi Hironori、Yamagata Takanori、Matsumura Takayoshi、Osaka Hitoshi、Mori Harushi、Iwamoto Sadahiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 440-440
  • DOI: 10.1038/s41598-023-50668-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neonatal onset of Niemann-Pick disease type C in a patient with cholesterol re-accumulation in the transplanted liver and inflammatory bowel disease (2023)
  • Author(s): Koshu Kiri、Muramatsu Kazuhiro、Maru Tomomi、Kurokawa Yoshie、Mizobe Yoshitaka、Yamagishi Hirokazu、Matsubara Daisuke、Yokoyama Koji、Jimbo Eriko、Kumagai Hideki、Sanada Yukihiro、Sakuma Yasunaru、Fukushima Noriyoshi、Narita Aya、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 45 Issue: 9 Pages: 517-522
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.06.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Long-term efficacy of gene therapy for AADC deficiency, including patients with a moderate phenotype. (2023)
  • Author(s): Marina Mizobe, Karin Kojima, Tadahiro Mitani, Kazuhiro Muramatsu, Hitoshi Osaka, Naoyuki Taga, Masahiro Hirai, Yoshiyuki Onuki, Takeshi Nakajima, Shin-ichi Muramatsu, Takanori Yamagata.
  • Organizer: American Society of Gene and Cell Therapy 26th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gene therapy for Niemann-Pick disease type C1 (NPC1) using AAV.GTX-NPC1 (2023)
  • Author(s): Karin Kojima, Yoshie Kurokawa, Chika Watanabe, Takanori Yamagata
  • Organizer: 第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会 シンポジウムGenetic Diseases
  • Invited
• [Presentation] Niemann-Pick病C型等の先天代謝異常症に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療開発 (2023)
  • Author(s): 山形 崇倫
  • Organizer: 第64回日本先天代謝異常学会学術集会第64回日本先天代謝異常学会学術集会
  • Invited