| Project/Area Number |
23K07304
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
福原 康之 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 遺伝診療センター, 医長 (20317184)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅澤 明弘 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (70213486)
菅原 亨 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 准教授 (70553460)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | Mucolipidosis / genome editing / ムコリピドーシス / ライソゾーム酵素 / 細胞移植治療 / ゲノム編集技術 |
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| Outline of Research at the Start |
ムコリピドーシス(ML)は、ライソゾーム酵素に結合するライソゾーム移行シグナルの生合成を司る転移酵素をコードするGNPTAB遺伝子の機能欠損型変異を原因とする。細胞移植治療は、酵素補充療法では治療できない先天代謝異常症に対する唯一の根治治療法であり、有効性と安全性を兼ね備えた治療法の開発と実用化が急務である。本研究では、患者本人の細胞をゲノム編集技術によりEx vivoで遺伝子治療し、その正常化細胞を移植する自家細胞移植治療法の開発を目指す。ML患者由来の細胞を用いての高効率且つ安全性の高い遺伝子改変方法の検討、MLモデルマウスを用いての正常化細胞のMLに対する有効性・安全性の検証を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ムコリピドーシス（Mucolipidosis:ML）は、多くのライソゾーム酵素に結合するライソゾ
ーム移行シグナル、マンノース-６-リン酸残基（M6P）の合成を司る転移酵素をコードし
ているGNPTAB遺伝子の機能欠損型変異を原因とする。MLにおいては、GNPTAB遺伝子等の変異により30種類以上のライソゾーム酵素が機能欠損するため、それらすべてを含む酵素製剤の作製は不可能であり酵素製剤治療の対象外となっている。細胞移植治療は、酵素補充療法では治療できない先天代謝異常症に対する唯一の根治治療法であり、正常に機能する酵素を補充するための細胞を用いた有効性と安全性を兼ね備えた新規的な細胞移植治療法の開発と実用化が急務となっている。本研究では、MLを対象として、ゲノム編集技術を応用し、患者本人の細胞をEx vivoで遺伝子治療し、その正常化細胞を移植する自家細胞移植治療法の開発と実用化を目指す。具体的には、１）ML患者由来の細胞を用いての高効率且つ安全性の高い遺伝子改変方法の検討、２）MLモデルマウスを用いての正常化細胞のMLに対する有効性・安全性の検証をおこなう。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和５年度は、（１）遺伝子修復ML患者由来の線維芽細胞からのiPS細胞樹立、（２）ML患者由来iPS細胞を用いたGNPTAB遺伝子修復を目標として研究を行った。当初の予定通り、遺伝子修復ML患者由来の線維芽細胞からのiPS細胞樹立することに成功し、ゲノム編集技術を用いて、ML患者由来iPS細胞を用いたGNPTAB遺伝子のゲノム切断、GNPTAB遺伝子修復を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度以降は、iPS細胞から造血幹細胞や間葉系幹細胞などの細胞に分化誘導するとともに、Gnptab遺伝子ノックアウトマウスへの分化誘導細胞の移植を行っていく。
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