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ADHD治療薬のDOHaD影響-エピジェネティクス作用と発達障害-

Research Project

Project/Area Number 23K07320
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

光本 明日香 (貝崎明日香)  昭和大学, 薬学部, 講師 (70407443)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsADHD / POHaD / エピジェネティクス / メチルフェニデート / メタンフェタミン / 次世代 / 衝動性 / 記憶 / DOHaD / 発達障害
Outline of Research at the Start

注意欠陥/多動性障害(ADHD)は年齢あるいは発達に不釣り合いな注意力及び/又は衝動性、多動性を特徴とする発達障害の一つであり、遺伝素因、環境要因など、様々な要因が複雑に関連し発症する。近年、喫煙等の環境因子がエピジェネティク変化を生じ、次世代の発達障害発症に影響を及ぼすと報告されている。しかし、世界的にADHD患者は増加しており、薬物治療を受ける患者も増加しているにも関わらず、ADHD治療薬が次世代に及ぼす影響は明らかでない。本研究では、親のADHD治療薬服用が子の行動学的変化やエピジェネティクスに及ぼす影響を明らかにし、ADHDの治療方針、新規治療戦略の構築に寄与することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、親世代のADHD治療薬服用が子世代の神経・行動学的変化やエピジェネティクスに及ぼす影響を明らかにし、ADHD患者の治療方針、新規治療戦略の構築に寄与することを目的としている。2023年度は親世代へのメチルフェニデート(MPH)投与が、子世代(F1)および孫世代(F2)にADHD様症状を誘発するかを確認した。また、MPHによる次世代ADHD誘発メカニズムについて検討した。離乳期までの発育や発達試験において、F1, F2ともに若干の成長遅延が認められたものの、離乳時には対照群と同等であった。行動試験においては、F1, F2ともに衝動性の増加が認められた。また、F1では長期記憶力の低下が認められた。F1線条体のRNA-seqを行い、922個の発現変動遺伝子(DEGs)を同定した。Metascapeを用いてDEGsリストの濃縮解析を行った結果、Neuronal systemという用語が最も有意に濃縮されていた。また、RT-qPCRの結果、ADHDとの関連が示されているSnap25やSyt1、ADHDの病態に関与するとされるDrd2やComtの発現レベルが変化していることを明らかにした。また、2019年に販売開始されたリスデキサンフェタミン(アンフェタミンのプロドラッグ)の影響を推察するためアンフェタミンの代替薬としてメタンフェタミンを用い、同様の検討を行った。F1、F2ともに離乳期までの発育や発達に重大な影響は認められなかったが、F1では学習・記憶力の低下が認められ、F2雌では衝動性が認められた。現時点では詳細なメカニズムは明らかでないが、当該年度の結果から、再生産期間の男性の継続的なADHD治療薬の使用は、子世代や孫世代の行動や記憶力に悪影響を与える可能性があることが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請書において2023年度に実施する予定であったものは概ね実施したため。

Strategy for Future Research Activity

今後も研究計画書に従い研究を進めて行く予定である。ただし、精子のエピゲノム解析においては、DNAではなくsmall RNAについても検討することを考えている。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Paternal methamphetamine exposure differentially affects first and second generations in mice2024

    • Author(s)
      Munetomo-Aoki Sakiko、Kaizaki-Mitsumoto Asuka、Nakano Ryota、Numazawa Satoshi
    • Journal Title

      The Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 49 Issue: 1 Pages: 9-26

    • DOI

      10.2131/jts.49.9

    • ISSN
      0388-1350, 1880-3989
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Severe aconite poisoning successfully treated with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation: A case report2024

    • Author(s)
      Kohara Saeko、Kamijo Yoshito、Kyan Ryoko、Okada Ichiro、Hasegawa Eiju、Yamada Soichiro、Imai Koichi、Kaizaki-Mitsumoto Asuka、Numazawa Satoshi
    • Journal Title

      World Journal of Clinical Cases

      Volume: 12 Issue: 2 Pages: 399-404

    • DOI

      10.12998/wjcc.v12.i2.399

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Flunitrazepam alters the toxicokinetics of chlorpromazine enhancing its toxicity2023

    • Author(s)
      Nakajima Kota、Kaizaki-Mitsumoto Asuka、Numazawa Satoshi
    • Journal Title

      Fundamental Toxicological Sciences

      Volume: 10 Issue: 8 Pages: 315-323

    • DOI

      10.2131/fts.10.315

    • ISSN
      2189-115X
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effect of blood collection tubes containing separation gels on the measurement of drug concentrations in clinical toxicology2023

    • Author(s)
      Tokudome Mayuu、Kaizaki-Mitsumoto Asuka、Numazawa Satoshi
    • Journal Title

      Fundamental Toxicological Sciences

      Volume: 10 Issue: 5 Pages: 179-187

    • DOI

      10.2131/fts.10.179

    • ISSN
      2189-115X
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of caffeine intoxication resulting in hypothermia2023

    • Author(s)
      Ohno Takanori、Katsuki Shino、Miyamoto Kazuyuki、Kaizaki‐Mitsumoto Asuka、Kanazawa Masashi、Ito Toshitaka、Hayashi Munetaka
    • Journal Title

      Clinical Case Reports

      Volume: 11 Issue: 12

    • DOI

      10.1002/ccr3.8235

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fatal poisoning due to ingestion of boiled oleander leaf extract2023

    • Author(s)
      Okuda Hirozumi、Fukushima Hidetada、Nakatsukasa Tomoaki、Yamamoto Koji、Kaizaki‐Mitsumoto Asuka、Numazawa Satoshi、Kamijo Yoshito
    • Journal Title

      Journal of Forensic Sciences

      Volume: 69 Issue: 1 Pages: 351-354

    • DOI

      10.1111/1556-4029.15393

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 父親のメタンフェタミン曝露が後続世代に及ぼす影響2024

    • Author(s)
      青木(宗友) 咲子、光本(貝崎) 明日香、中野 僚太、沼澤 聡
    • Organizer
      日本薬学会第144年会、2024年3月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Neonatal lipopolysaccharide exposure effects on methamphetamine-induced alterations in dopamine transporter and assessment of reinstated behavioral sensitization in adult rats with machine learning-based analysis.2023

    • Author(s)
      Jonathan W Lee, Kuo-Ching Wang, Norma B Ojeda, Haifeng Wang, Han-Sun Chiang, Michelle A Tucci, Han-Chi Wei, Asuka Kaizaki-Mitsumoto, Sachiko Tanaka, Nilesh Dankhara, Lu-Tai Tien, Lir-Wan Fan
    • Organizer
      39th Annual Southern Biomedical Engineering Conference, 2023年9月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Paternal exposure to methylphenidate induces ADHD-like behavioral phenotypes and altered gene expressions in mouse offspring.2023

    • Author(s)
      Kaizaki-Mitsumoto A, Nakano R, Numazawa S
    • Organizer
      10th International Congress of Asian Society of Toxicology,2023年7月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Fatal Poisoning due to Ingestion of Boiled Oleander Leaf Extract: A Case Report.2023

    • Author(s)
      Hirozumi Okuda, Hidetada Fukushima, Tomoaki Nakatsukasa, Koji Yamamoto, Asuka Kaizaki-Mitsumoto, Satoshi Numazawa, Yoshito Kamijo
    • Organizer
      10th International Congress of Asian Society of Toxicology,2023年7月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 雄性マウスのADHD治療薬(メチルフェニデート)摂取が孫世代へ及ぼす影響2023

    • Author(s)
      池田 莉子, 中野 僚太, 青木 咲子, 光本 明日香, 上條 翔太郎, 沼澤 聡
    • Organizer
      第149回日本薬理学会関東部会、2023年10月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 父親マウスのメチルフェニデート曝露が及ぼす次世代への影響2023

    • Author(s)
      中野 僚太、光本 明日香、沼澤 聡
    • Organizer
      第8回日本骨免疫学会ウィンタースクール、2024年1月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス脳ダイアリシスによるフルニトラゼパム及びクロルプロマジン併用時の毒性発現機序の解析2023

    • Author(s)
      中嶋 宏太,光本 (貝崎) 明日香,沼澤 聡
    • Organizer
      フォーラム2023:衛生薬学・環境トキシコロジー,2023年9月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] イヌサフラン摂取患者の血中および尿中コルヒチン濃度推移2023

    • Author(s)
      光本 明日香,阿部 和正,玉造 竜郎,八木 正晴,沼澤 聡
    • Organizer
      第7回J’s-CAT学術集会,2023年9月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 雄性マウスにおけるメタンフェタミンの継世代影響2023

    • Author(s)
      青木 咲子,光本(貝崎)明日香,中野 僚太,沼澤 聡
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会,2023年6月
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 昭和大学薬理科学研究センター研究業績

    • URL

      https://www.showa-u.ac.jp/research/prc/achievement/

    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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