| Project/Area Number |
23K07405
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
中原 一有 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (50386934)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (20396948)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | クロマチン / 胆道癌 |
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| Outline of Research at the Start |
胆道癌の治療薬は殺細胞性薬剤に加えてIDH1変異阻害薬、FGFR阻害薬などの分子標的薬が開発され、PD-1抗体薬の有効性が報告された。ただ未だ胆道癌における治療選択肢は十分でない。胆道癌は肝内・肝外・胆嚢の解剖学的部位ごとに生物学的特性が異なる。つまりは遺伝子変異のみならず分化系譜プロファイルや遺伝子発現も各々特異的であるため、個々の治療標的につながる可能性がある。本研究では肝外および肝内胆管癌の三次元クロマチン構造をそれぞれ比較解析し、連動する特異的発現プロファイルと鍵転写因子などを抽出、最終的にはその生物学的意義と分子標的としての可能性を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌はヒト細胞株やモデルマウスなどの研究ツールが限られるため、生物学的特性に関わる分子機序の検討がいまだ十分になされていない。そのことが他の癌種と比較して治療適応薬が少ない理由の一つとなってきた。その問題点を乗り越えるためのツールとして我々が樹立した胆道癌のオルガノイドは海外でも殆ど報告がなく、新規性・独自性が高いのみならず、胆道癌それぞれの特性を比較し明らかにするうえで非常に有効であると期待される。
解剖学的部位の異なる胆道癌ごとの細胞系譜解析をATAC-seqを用いて行った研究は海外を含めて今のところない。同時に患者個々の癌細胞のエピゲノムプロファイルは必ずしも共通ではないため、個々に解析される必要がある。よって今回樹立した患者由来胆道癌オルガノイドを活用してクロマチン構造を解析する本研究は有用性が高い。
胆道癌において肝外・肝内・胆嚢で臨床機転が異なることはサブタイプ解析の重要性を示唆しており、同時にこれらの考え方は癌における遺伝子発現、ひいてはそれを制御するエピゲノムの生物学的重要性を暗に裏付けているといえる。
前研究でマウス胆管細胞およびヒト膵癌オルガノイドを用いたATAC-sec解析を行い（Scientific Reports 2019;9(1):18859, Gastroenterology. 2022;162(4):1272-1287）その最適化した実験・解析条件を有している。前研究では通常型膵癌とIPMN関連膵癌の比較を行い報告したが、その解析手法を肝内胆管癌ICCと肝外胆管癌ECCの比較に応用する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画にそって、胆道癌の細胞系譜解析をATAC-seqを用いて行っているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
胆道癌細胞のクロマチン構造を正常胆管細胞あるいは他の癌腫のクロマチン構造と比較解析する。それにより胆道癌の特性と関連するクロマチン構造を明らかにする。
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