| Project/Area Number |
23K07411
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
中塚 拓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50772042)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 弘明 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (00814500)
工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | Fontan / FALD / うっ血肝 |
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| Outline of Research at the Start |
単心室症に対するFontan手術は先天性心疾患の予後を飛躍的に改善させたが、その一方で術後長期間経過した後に様々な合併症を生じることが明らかとなった。
特に高度のうっ血肝から肝硬変、肝癌に至るFontan術後肝合併症（FALD）はFontan術後の予後不良因子であり解決すべき課題である。しかしFALDの病態は未解明の部分が多く、病態進展リスクの評価法や治療法が確立されていない。
本研究はFALDを模倣したマウスモデルを用いて、うっ血肝からの肝線維化・肝発癌のメカニズムを解明し、さらに患者さんのデータで検証することで、FALDの評価法を確立し、新規治療に結びつく知見を得ることを目指すものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
単心室症に対するFontan手術は、先天性心疾患の予後を飛躍的に改善させたが、その一方で術後長期間経過した後に様々な合併症を生じることが明らかとなった。特に高度のうっ血肝から肝硬変、肝癌に至るFontan術後肝合併症（FALD）はFontan術後の予後不良因子であり、解決すべき課題である。しかし、FALDの病態は未解明の部分が多く、病態進展リスクの評価法や治療法が確立されていない。本研究はFALDを模倣したマウスモデルを用いて、うっ血肝からの肝線維化・肝発癌のメカニズムを解明し、さらに患者のデータで検証することで、FALDの評価法を確立し、新規治療に結びつく知見を得ることを目指すものである。2023年度は下記の研究成果を得ている。
①マウスモデルの作成、下大静脈を結紮したうっ血肝モデル(pIVCL)、大動脈弓縮窄術による心不全マウスモデル(TAC)、およびそれらの組み合わせ(pIVCL+TAC)、慢性炎症からの肝疾患である四塩化炭素投与マウス（CCL4）の作成を実施した。またDEN投与による肝発癌実験も実施している。それぞれのマウスモデルの肝凍結検体、血液など順次採取している。
②Fontan術後症例の臨床データ収集（約150例）、血清収集（約30例）を実施した
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験計画に従って、下大静脈を結紮したうっ血肝マウスモデル(pIVCL)ならびに大動脈弓縮窄術による心不全マウスモデル(TAC)の作成に成功している。マウスに負担を及ぼさないよう両手術を組み合わせる条件検討に少し時間を要したが、成功率は上昇している。
慢性炎症からの肝疾患モデルである四塩化炭素投与マウス（CCL4）も作成し、各種マウスモデルの検体採取は順次行っている。
DEN投与による発癌実験も滞りなく実施できており、腫瘍部と背景肝の検体収集も継続できている。
またFontan術後症例のデータ収集、血清収集も実施できており、患者数としては150例を超え、血清も30例程度収集できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
収集した肝凍結検体から順次RNA-seq、ATAC-Seqなど提出し、pIVCL vs CCL4の比較により肝炎症と肝うっ血の病態の違い、pIVCL vs pIVCL+TACの比較により心不全および循環動態の悪化が肝うっ血に及ぼす影響につき、網羅的解析からその病態に迫る。
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