| Project/Area Number |
23K07436
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小山 佳久 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40397667)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島田 昌一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20216063)
小林 悠輝 大阪大学, 産業科学研究所, 特任准教授 (40723557)
小林 光 大阪大学, 産業科学研究所, 招へい教授 (90195800)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 潰瘍性大腸炎 / 酸化ストレス / 水素 / 抗酸化物質 / 精神症状 / 活性硫黄 / 神経症状 |
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| Outline of Research at the Start |
潰瘍性大腸炎は寛解と再燃を繰り返すため治療が非常に難しく、完治を目指すためには患部だけでなく再燃に大きく関わる脳の治療が非常に重要である。我々が開発したシリコン製剤は、経口摂取によって抗酸化物質の水素を腸管で多く発生し続けることができる。シリコン製剤は潰瘍性大腸炎モデルマウスの病態だけでなく、内臓痛や内臓不快感などの神経症状も緩和することができた。
本課題では、潰瘍性大腸炎に伴う神経症状に対するシリコン製剤の有効性を検討し、その作用機序だけでなく大腸炎の神経症状発症機序解明にも取り組む。最終的に寛解導入及び長期寛解維持が可能な潰瘍性大腸炎の新規治療薬開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
潰瘍性大腸炎は大腸粘膜に潰瘍やびらんができる原因不明の非特異性炎症性大腸炎であり、寛解と再燃を繰り返して慢性化する難治性疾患である。消化管の炎症が脳腸相関を介して脳機能にも影響を与えるため、増悪期にうつ病や不安障害など精神疾患を発症する危険が高い。一方、精神症状は潰瘍性大腸炎再燃の主要な要因である。したがって、潰瘍性大腸炎の治療には腸と脳の両方の症状緩和に有効な根治薬の開発が求められる。発症原因の一つに酸化ストレスの関与が挙げられることから、適切な抗酸化作用を有する薬剤が本疾患の有効な治療薬となる可能性がある。我々のシリコン製剤は、経口摂取によって抗酸化物質である水素を腸管で大量かつ持続的に発生し続けることができる。これまでの研究によって、シリコン製剤が患部である大腸の炎症亢進や酸化ストレスの蓄積を緩和することを明らかとした。一方で、シリコン製剤の経口投与マウスの大腸では、より多くの水素発生及び活性硫黄などの抗酸化作用の強い硫黄代謝物の発現増加が観察された。
本年度では、大腸炎発症やシリコン製剤投与による脳の酸化還元状態についてさらなる解析を行った。硫黄代謝物を基準に脳の酸化還元状態を調べた結果、大腸炎発症に伴って脳ではグルタチオンやNアセチルセリンやシスティンなどの還元力をもつ硫黄代謝物の発現量が増加するため還元状態へ移行するが、シリコン製剤投与はそれらの還元力をもつ硫黄代謝物の発現増加を抑制することによって脳の還元状態への移行が抑制されることが明らかとなった。本期間のさらなる追試によって、脳の還元状態への著しい変化が大腸炎発症に伴う精神症状の発症や悪化に影響を及ぼしている可能性が示唆された。
今後は、行動試験や形態学的解析を用いて精神行動や脳の炎症状態を解析し、大腸炎発症やシリコン製剤投与時の脳への影響を調べていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
潰瘍性大腸炎の発症や症状悪化に酸化ストレスは大きく関わっているため、適切な抗酸化剤は有用な治療薬になる。シリコン製剤は水と反応し、抗酸化物質である水素を大量かつ持続的に発生する。５％デキストラン硫酸ナトリウム誘発性潰瘍性大腸炎モデルマウスを用いて、2.5％シリコン製剤含有食餌投与群と通常食餌投与群で病態を比較解析した結果、シリコン製剤は潰瘍性大腸炎の発症や増悪に関わる炎症の亢進及び酸化ストレスの蓄積を有意に緩和することが明らかとなった。また、シリコン製剤投与マウス大腸では水素だけでなく抗酸化作用を示す活性硫黄の発現が増加した。以上より、シリコン製剤は潰瘍性大腸炎に有効的な治療薬候補として期待される。
一方で、潰瘍性大腸炎に伴う神経症状や精神症状は、大腸炎の難治性の大きな原因となる。本期間では、大腸炎発症やシリコン製剤投与による脳への影響について、硫黄代謝物を指標にして脳の酸化還元状態を硫黄代謝物の網羅的解析であるサルファーインデックス解析にて調べた。その結果、大腸炎発症に伴って脳は還元状態へ移行するが、シリコン製剤はそのような状態変化を抑制することが分かった。著しい還元状態変化はミトコンドリア機能不全やアポトーシスの増加などを引き起こすため、大腸炎に伴う精神症状の発症や悪化に影響を及ぼしている可能性が考えられた。潰瘍性大腸炎モデルマウスの未投与群では、健常マウスと比較して、グルタチオン、グルタチオンモノスルフィド、Nアセチルセリン、システィンなどの還元力を持つものが多いが、シリコン製剤投与群では、そのような還元力をもつ硫黄代謝物の大腸炎発症に伴う発現上昇は観察されず、健常マウスと同じ発現量を示した。シリコン製剤は大腸炎に伴う内臓不快感や内臓痛を緩和する。それゆえ、脳の還元ストレスを緩和することは大腸炎に伴う神経症状や精神症状の治療に非常に重要である可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度は、潰瘍性大腸炎に伴う精神症状対するシリコン製剤の有効性について、炎症に着目してさらなる検討を行う。最初に、潰瘍性大腸炎に伴う精神症状を各種行動試験（自発活動量測定、新規探索行動を解析するオープンフィールド試験、うつ様症状を解析する強制水泳試験や尾懸垂試験など）で評価する。続いて、潰瘍性大腸炎に伴う神経炎症について、IL-6、IL-1β、TNF-αなどの炎症性サイトカインの発現をｑPCR法で解析し、炎症の有無を検討する。大腸炎に伴う脳の炎症が確認されたら、炎症マーカー抗体（Iba1、F4/80やCD11bなどのミクログリア/マクロファージマーカー抗体やGr-1好中球マーカー抗体など）を用いて免疫染色法によって脳の炎症領域を同定する。潰瘍性大腸炎発症による脳の炎症がシリコン製剤投与によって、精神症状による行動や神経炎症が緩和するか検討を行う。最後に、脳における酸化還元状態を酸化脂質などを指標に解析し、これまでに得られた結果と照らし合わせて検討を行う予定である。
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