| Project/Area Number |
23K07463
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
大野 敦司 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (80774645)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 免疫療法 / バイオマーカー / リンパ球 / がん免疫 / アテゾリズマブ / ベバシズマブ |
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| Outline of Research at the Start |
肝がんに対してがん免疫療法（Atezo+Be療法）が承認されたが、どのような症例で効果が期待できるのかは明らかになっていない。申請者らが腫予備的研究において同定した、治療応答性に関連する可能性のある、がん微小環境や末梢血リンパ球のポピュレーションに加え、遺伝子変異について、予備検討とは別の患者集団においても検証し、奏効との関連性の確からしさを検証する。さらに動物実験でその機能についても解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
末梢血T細胞サブポピュレーションの解析：2020年10月から2022年6月の間に広島大学病院で肝細胞癌に対するAtezo+Bev治療を受け、凍結保存された治療前のPBMCが解析可能であった70名の患者を本研究に後方視的に登録した。70例中51例で治療3週間後のPBMCの解析も行った。対照群として18人の健康なボランティアから採取したPBMCも解析した。CCR7+CD45RA+（Tnaive）、CCR7-CD45RA+（Teff）、CCR7+CD45RA-（TCM）、CCR7-CD45RA-（TEM）、およびCD4+CD25+CD127-（Treg）と定義した。多変量解析の結果、ベースラインのCD8+セントラルメモリーT（TCM）細胞の割合が高いことが、無増悪生存期間（PFS）の延長と独立して関連していることが示された。さらに、CD8+エフェクターメモリーT（TEM）細胞の割合が高い患者では、全生存期間（OS）が有意に延長した。結論として、ベースライン時のTCM比率はAtez/Bev療法の有効性の良い指標になるかもしれない。さらに、TEM比率の増加は、治療による潜在的な臨床的利益の早期予測因子となると考えられた。
組織学的免疫微小環境の解析：広島大学病院で肝細胞癌に対するAtezo+Bev治療を行い、治療前に肝腫瘍生検を施行した37例を対象として、GeoMxによる空間プロファイリングで同定されたB7H3, Ki67, CD127, Bcl-xLに加え、CTLのマーカーであるCD8の免疫染色を行った。CD127を発現している細胞の多くはCD8陽性細胞であった。腫瘍内のKi67が陽性の症例では初回効果判定、最良効果判定ともに奏効の割合が低かった。その他のマーカーについてはIHCによるバリデーションコホートでは、治療効果との有意な関連は認められなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
末梢血リンパ球の解析については上記の通り成果が得られ、研究成果を学会（第45回日本肝臓学会西部会）、研究会（第8回Gastro-PLUS）、国際学術誌（Cancers (Basel) . 2024 Mar 28;16(7):1328. ）に報告した。病理学的な検討についても当初の目的としたバリデーションコホートでの検証は終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
末梢血リンパ球の検討では興味深い結果が得られたが、血中蛋白等の方がより簡便に調べることができ、臨床現場での実装に近づけることができると考えた。今後は、末梢血リンパ球のプロファイルや、治療効果アウトカムとの相関のある末梢血中のマーカーを探索する予定である。また、病理学的なマーカーについては、今回Ki67以外の有望なマーカーは同定できなかったが、現在、多施設共同研究で免疫治療を行った肝細胞癌症例の空間発現プロファイリングも進めており、そこで同定された有望なマーカーについて、再度バリデーションコホートで検証することを予定している。
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