| Project/Area Number |
23K07474
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
井原 健介 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (50770210)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 心房細動 / 拡張型心筋症 / RNA顆粒 |
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| Outline of Research at the Start |
拡張型心筋症は心臓の拡大、心機能の低下さらに致死性心室性不整脈を呈する疾患で、心不全の重要な原因疾患の一つであるが病態メカニズムの解明が進んでおらず、近年の医療技術の進歩にもかかわらずいまだ根本的治療は心移植しかない難病である。最近の研究により、一部の拡張型心筋症において心筋細胞内で異常に形成されるRNA顆粒がその病態発現に重要であることが明らかとなってきた。そこで、本研究ではこの異常RNA顆粒がどのように拡張型心筋症発症に寄与しているかを検討し、この異常RNA顆粒に対する介入が有効な治療法となりうるかを解明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではRBM20遺伝子変異による不整脈原性の拡張型心筋症の分子病態メカニズム解明および新規治療標的探索を目的として、変異型RBM20による異常細胞質RNA顆粒形成の意義を検討している。Tet-offシステムを応用し変異型RBM20の発現を任意に抑制出来る遺伝子改変マウスを作成したところ、明らかな心機能低下は呈さず心不全は見られないものの、低体重で早期死亡を生じた。ドキシサイクリン投与で変異型RBM20の発現を抑制すると、正常な発育を呈した。RBM20は心筋細胞だけでなく骨格筋細胞でも発現しており、骨格筋細胞での過剰発現が同マウスの発育不全に寄与していると考えられた。同マウスは変異型RBM20発現抑制による心臓病態改善という当初の目的は達成できなかったものの、RBM20変異の骨格筋での病的意義は現状不明であり、その点において新たな知見を与えるものと考えられた。
また異常RNA顆粒の病態形成メカニズムを検討するために、変異型RBM20を遺伝子導入した培養心筋細胞を用いて共免疫沈降法を行い、得られた変異型RBM20と細胞質で相互作用を生じるタンパク質群に関して網羅的タンパク質解析を行ったところ、脱キャップ反応や脱アデニル化反応、miRNAによる遺伝子発現制御など、mRNA代謝に関わるタンパク質群が同定された。これらタンパク質群はPボディにおいて機能することが報告されており、本研究の仮説を支持するとともに変異型RBM20による新たな病態メカニズムを示唆する結果であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規に作成した遺伝子改変マウスの解析結果は想定外のものであったが、実験スケジュールとしてはおおむね想定範囲内で進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
異常RNA顆粒が治療標的となりその解除が心機能を回復させるかを示すために新たな遺伝子改変マウスを作成しており、同マウスの心表現型解析を進める。加えて、網羅的タンパク質解析で得られた結果も考慮しつつ、siRNAやASOなど同病態改善を目指した核酸医薬開発を進めていく。
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