| Project/Area Number |
23K07546
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
倉林 正彦 群馬大学, 大学院医学系研究科, 名誉教授 (00215047)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小保方 優 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10746770)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | SGLT2 / エネルギー代謝 / 骨格筋 / AMPK / 心筋代謝 / ケトン体 / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、SGLT2阻害薬による心臓の代謝遺伝子の応答メカニズムを解明し、この応答を反映する血清バイオマーカーを同定することを目的とする。SGLT2阻害薬による代謝応答の分子メカニズムを明らかにすることで、SGLT2阻害薬の心不全抑制効果にとどまらず、多臓器保護作用のメカニズムの理解にも貢献できる。また、心臓の代謝変化の指標となる血清バイオマーカーは、SGLT2阻害薬の効果予測のサロゲートになり、心不全の日常診療に有用であると期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
エンパグリフロジンがもつ、運動耐容能の改善作用の少なくとも一部はケトン体によってもたらされる可能性を考え、エンパグリフロジンが骨格筋（速筋）の代謝関連遺伝子の発現に与える影響を検討した。【方法】マウスにエンパグリフロジン(10mg/kg/day)または生食を4週間投与し、大腿四頭筋における遺伝子発現をqPCRにて解析した。【結果】エンパグリフロジン群でエネルギーセンサーの鍵分子であるAMP-activated protein kinase (AMPK)およびnicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)の遺伝子発現が有意に増加した。転写コアクチベーターPGC-1aの発現レベルも増加した。また、核内受容体PPARa, PPARaおよびSRFのコアクチベーターmyocardinの発現レベルも増加し、さらに、これらの発現レベルは 脂肪酸酸化や電子伝達系の酵素遺伝子、酸化ストレス応答関連遺伝子および遅筋筋線維遺伝子の発現レベルと有意に相関することが明らかになった。【意義と重要性】本研究は心不全と骨格筋機能との間の交絡因子を排除するために正常マウスを用いた。これまで、SGLT2阻害薬は、糖喪失を介して組織エネルギー枯渇を引き起こし、ケトン体産生増加、心筋細胞におけるマイトファジー亢進、ミトコンドリア産生、酸化的リン酸化、抗炎症のメカニズムが誘導されることが提唱されている。これまで、骨格筋での代謝遺伝子発現は運動、空腹などによって発現が誘導されることが明らかにされていることから、エンパグリフロジンによって引き起こされる骨格筋での栄養状態の変化がこの遺伝子群の発現を誘導している可能性がある。遺伝子発現誘導のメカニズムに関してはいまだ不明であるが骨格筋でのAMPKの発現増加はエンパグリフロジンによる運動能の増加に関連するかもしれない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エンパグリフロジンが骨格筋遺伝子の発現に与える影響を網羅的に検討している。エネルギー代謝関連の遺伝子発現が有意に増加するとの発見は当初の仮説に合致している。ケトン体が関与しているかの研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
エンパグリフロジン投与マウスの代謝臓器（肝臓、腎臓、心筋、骨格筋）において網羅的に遺伝子発現を解析する。我々の実験条件ではエンパグリフロジンは体重の変化をきたさない。つまり、エンパグリフロジンによって惹起される遺伝子発現の変化はエネルギー喪失によってもたらされるものではないと推測される。代謝臓器毎でどのような遺伝子発現の変化が起こるのかを解析し、シグナリングメカニズムを解明する。
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