Novel Mechanisms of Inflammation in Pulmonary Hypertension

• Project/Area Number: 23K07579
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 阿部 弘太郎 九州大学, 大学病院, 講師 (20588107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松島 将士 九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 肺高血圧症 / 炎症 / ミトコンドリア / 分子機序

Outline of Research at the Start

肺高血圧症疾患モデルの病態進展における血漿および組織中のmtDNA増加と、mtDNAをリガンドとする非TLR9経路であるZBP1を介した無菌性炎症の分子機序について検証する。また、ZBP1ノックアウトマウスやヒト肺高血圧症培養平滑筋細胞を用いて、ZBP1阻害による難治性肺高血圧症の治療効果とその下流の分子機序を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、肺高血圧症疾患モデルの病態進展におけるミトコンドリアDNA(mtDNA)増加と、mtDNAをリガンドとする非TLR9経路であるZBP1を介した無菌性炎症の分子機序について検証する。また、ZBP1ノックアウトマウスやヒト肺高血圧症培養平滑筋細胞を用いて、ZBP1阻害による難治性肺高血圧症の治療効果とその下流の分子機序を明らかにする。
今年度は、肺高血圧症疾患モデルの病態進展における血漿および組織中のmtDNA増加と、mtDNAをリガンドとする非TLR9経路であるZBP1を介した無菌性炎症の分子機序について検証した。モノクロタリン誘発性肺高血圧症の血中における経時的なmtDNAマーカー（ATP3, COX4, ND17）を経時的に解析し、肺高血圧症の進展に伴って増加していることを確認した。また、低酸素マウスモデルの肺組織におけるZBP1タンパクの上昇も確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画書通り

Strategy for Future Research Activity

今後は、ZBP1発現の分布および活性化、サイトカイン(IL6, TNFα, IL-1β)、NFκB発現、病理組織の炎症細胞浸潤を解析する。ZBP1の下流シグナルであるTBK1やIRF3等の発現定量を行う。