| Project/Area Number |
23K07681
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
合田 朋仁 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (20365604)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村越 真紀 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60599249)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 糖尿病関連腎臓病 / TNF / TNF受容体 / EphA2 / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / TNF関連分子 / 炎症・線維化 / オートファジー |
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| Outline of Research at the Start |
慢性腎臓病 (CKD) 発症・進展予防にはTNF経路に関与する炎症の包括的制御が重要であるが、その役割は十分には解明されていない。このため以下の研究を行う。
1) TNF-プログラニュリン(PGRN)-TNF受容体経路における炎症・線維化制御機構の解明
2) PGRN-エフリン（Eph）A2経路の炎症・オートファジー制御機構の解明
3) CKD進展候補マーカーとして血中EphA2の評価解析
以上より、CKD発症・進展機序をTNF関連分子から理解するとともに、血中EphA2測定により、高リスクCKD患者を正確に同定し、早期治療介入を行い末期腎不全患者の減少を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
640人の糖尿病患者において、糖尿病関連腎臓病の進展予測マーカーとしてEphA2、TNFα、TNF受容体 (TNFRs：TNFR1、TNFR2)、プグラヌリン(PGRN)、オステオプロテジェリン(OPG)のTNF関連マーカーを測定した。中央観察期間5.4年間に75人が腎アウトカム（ベースラインから30%eGFR低下）、また、37人が腎アウトカム発症前の死亡アウトカムに到達した。腎アウトカムを主要評価項目、複合アウトカム（腎アウトカム＋死亡）を副次評価項目としてTNF関連マーカーとの関連性を解析した。血中TNFRsとEphA2は、ベースラインのeGFR、尿アルブミンとは独立して腎予後のみならず、複合アウトカムを予測するマーカーであることを確認した。さらに既存の報告でもTNFRsは腎予後を予測する強力なマーカーであることが報告されているため、ベースラインeGFR、尿アルブミン、TNFRで補正した感度解析を行っても、EphA2は腎予後を予測する強力なマーカーであったが、TNFαは有意な予測因子ではなかった。一方、血中OPGは、複合アウトカムとのみ関連が認められた。
PGRN-KOマウスに片側尿管結紮(UUO)を行った場合、腎組織の炎症・線維化はどのように変化するかを検討している。当初の予測と異なり、UUO処置後のKOマウスでは、尿細管障害（尿細管管腔の拡張や一部管腔内の円柱形成、尿細管間質の拡大・細胞浸潤および線維化）などの組織学的変化は、UUO処置後のWTマウスに比較して改善していることが確認された。今後、TNF関連マーカーをはじめとした、炎症関連分子の腎組織におけるmRNA発現についても検討予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
糖尿病患者の血中TNF関連マーカーの測定は終了して、解析後、すでに論文化されている。
また、基礎研究に関しては、PGRNノックアウトマウスに片側尿管結紮(UUO)を行った腎線維化モデルを確立できて仮説を検証中である。当初想定していた結果とは異なるも、興味深い結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調に進んでおり、予定通り研究を進めていく予定である。
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