空間マルチオミックスや組織切片上シングルセル解析を用いたIgMPC-TINの病態解明

• Project/Area Number: 23K07695
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 高橋 直生 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (30377460)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩野 正之 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (20275324) ; 木村 秀樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 准教授 (20283187) ; 糟野 健司 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (60455243)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: IgM / 形質細胞 / 尿細管間質性腎炎 / 尿細管性アシドーシス / ファンコニー症候群 / 尿糖 / PBC

Outline of Research at the Start

2017年世界に先駆けてIgM陽性形質細胞を伴った尿細管間質性腎炎の発見を報告した。疾患認知度は上昇したものの症例が散発性で、多数例の腎生検組織解析は難しい。今回の研究目的は、1) 重み付けポイント加算式診断基準を作成し、われわれが確立中のアルゴリズム式診断基準と精度を比較し、2) 患者全血中にIgMPCの存在を証明し、3) 多数例の腎生検FFPE検体で網羅的遺伝子発現解析を行い、実施済みの末梢血単核球のマイクロアレイ結果と比較し、4) 空間プロファイリング技術により、腎組織微小環境の細胞間相互作用を遺伝子、ならびに、蛋白質発現レベルで明らかにし、本疾患の病態を解明することである。

Outline of Annual Research Achievements

われわれは、2017年世界に先駆けてIgM陽性形質細胞 (IgM positive plasma cells: IgMPC) を伴った尿細管間質性腎炎 (tubulointerstitial nephritis: TIN) (IgMPC-TIN) を報告した。このIgMPC-TINは、中年以降の女性に多く、半数に原発性胆汁性胆管炎、30%にシェーグレン症候群を合併している。臨床症状は、血中のIgM高値、遠位型尿細管性アシドーシスの存在、Fanconi症候群の存在、抗ミトコンドリア抗体陽性である。また、組織学的特徴として、間質に多数のIgMPC浸潤とTリンパ球による近位尿細管炎と集合管炎がある
この報告後、わが国での疾患認知度は向上したが、症例は散発的であり、多数例での腎生検組織解析はなされていなかった。
そこで、今回、当施設と共同研究施設で地道な症例蓄積を行い、ようやく50例超のIgMPC-TIN症例を集めることが出来た。その中でも比較的典型的なIgMPC-TIN症例2例とコントロールとして間質病変がほぼないIgA腎症例1例の腎生検FFPE検体を用いて、尿細管と間質領域に観察領域 (FOV)を複数個設定し、ナノストリング社の空間マルチオミックス解析装置CosMxを用いてシングルセルレベルでの空間プロファイリング解析を実施した。まだ、解析データが納品されておらず、遺伝子発現解析はこれから行う予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CosMxは受託解析であり、単価が高く最小価格で実施するために、当方のスライド解析を他のラボの研究者のスライド解析とを合わせて実行する必要性が生じた。その結果、タイミングを合わせるための遅延が生じた。
また、CosMxは高価であるため、失敗が許されない。当方で提出予定の患者腎生検FFPEスライドが、CosMx解析検体として十分なクオリティーか否かを病理専門会社に依頼し、HE染色と質的評価を行ってもらい、その結果を踏まえ観察領域（FOV）を設定する必要性が生じた。これもやや遅れている理由である。

Strategy for Future Research Activity

CosMxにより得られた情報を元に発現遺伝子解析を進める。合わせて、IgMPC-TIN患者の末梢血単核球を用いたシングルセル解析に着手する。

Research Products

• [Journal Article] 特集 病因･病態生理から読み解く腎･泌尿器疾患のすべて Ⅲ.尿細管･間質性･囊胞性疾患 5.IgM形質細胞尿細管間質性腎炎 (2023)
  • Author(s): 髙橋 直生、岩野 正之
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 95 Issue: 7 Pages: 118-121
  • DOI: 10.24479/kd.0000001009
  • ISSN: 0385-2156
  • Year and Date: 2023-12-15
• [Journal Article] Renoprotective effects of extracellular fibroblast specific protein 1 via nuclear factor erythroid 2-related factor-mediated antioxidant activity (2023)
  • Author(s): Takahashi Naoki、Yokoi Seiji、Kimura Hideki、Naiki Hironobu、Matsusaka Taiji、Yamamoto Yasuhiko、Nakatani Kimihiko、Kasuno Kenji、Iwano Masayuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 22540-22540
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49863-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Anti-Clogging Effect of Continuous Hemodiafiltration With Blood Recirculation (2023)
  • Author(s): Nishimori Kazuhisa、Kasuno Kenji、Takahashi Naoki、Nishimura Fumihiro、Shimamoto Yuki、Kimura Hideki、Iwano Masayuki
  • Journal Title: ASAIO Journal Volume: 69 Issue: 12 Pages: 1106-1111
  • DOI: 10.1097/mat.0000000000002053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) associated with SARS-CoV-2 infection in a patient under maintenance haemodialysis: a case report (2023)
  • Author(s): Shimamoto Yuki、Sasaki Hirohito、Kasuno Kenji、Watanabe Yuki、Sakashita Sayumi、Nishikawa Sho、Nishimori Kazuhisa、Morita Sayu、Nishikawa Yudai、Kobayashi Mamiko、Fukushima Sachiko、Enomoto Soichi、Takahashi Naoki、Hamano Tadanori、Sakamaki Ippei、Iwasaki Hiromichi、Iwano Masayuki
  • Journal Title: BMC Nephrology Volume: 24 Issue: 1 Pages: 286-286
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03319-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Light and heavy chain deposition disease with focal amyloid deposition diagnosed with mass spectrometry: a case report (2023)
  • Author(s): Shimamoto Yuki、Takahashi Naoki、Katoh Nagaaki、Matsui Yuki、Mochizuki Yusuke、Ito Masanori、Yazaki Masahide、Kametani Fuyuki、Kasuno Kenji、Sekijima Yoshiki、Naiki Hironobu、Iwano Masayuki
  • Journal Title: BMC Nephrology Volume: 24 Issue: 1 Pages: 187-187
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03207-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antibody level dynamics until after the third dose of COVID-19 vaccination (2023)
  • Author(s): Asahi Nanae、Sakamaki Ippei、Hida Yukio、Torii Kunio、Hashimoto Norikazu、Iwasaki Hiromichi、Iwano Masayuki、Kimura Hideki
  • Journal Title: Heliyon Volume: 9 Issue: 7 Pages: e17477-e17477
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e17477
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility of Renal Blood Flow Measurement Using 64Cu-ATSM PET/MRI: A Quantitative PET and MRI Study (2023)
  • Author(s): Nishikawa Yudai、Takahashi Naoki、Nishikawa Sho、Shimamoto Yuki、Nishimori Kazuhisa、Kobayashi Mamiko、Kimura Hideki、Tsujikawa Tetsuya、Kasuno Kenji、Mori Tetsuya、Kiyono Yasushi、Okazawa Hidehiko、Iwano Masayuki
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1685-1685
  • DOI: 10.3390/diagnostics13101685
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ホスラブコナゾール内服時の血清クレアチニン値の検討 (2024)
  • Author(s): 石田 久哉, 高橋 直生, 法木 左近
  • Organizer: 日本皮膚科学会
• [Presentation] Establishment of diagnostic criteria for tubulointerstitial nephritis with IgM positive plasma cells (IgMPC-TIN). (2023)
  • Author(s): Naoki Takahashi, Yudai Nishikawa, Sho Nishikawa, Kazuhisa Nishimori, Sachiko Fukushima, Mamiko Kobayashi, Hideki Kimura, Kenji Kasuno, and Masayuki Iwano.
  • Organizer: アメリカ腎臓学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血液透析患者における脂質代謝と造血動態との関連 (2023)
  • Author(s): 木戸口 周平, 岩村 菜々美, 鳥居 国雄, 山野 智子, 松田 航平, 宮崎 良一, 重松 陽介, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • Organizer: 日本臨床検査医学会
• [Presentation] 血液透析患者における高感度トロポニンIと生命予後との関連性 7年間前向き研究 (2023)
  • Author(s): 岩村 菜々美, 木戸口 周平, 旭 ななえ, 松田 航平, 宮崎 良一, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • Organizer: 日本臨床検査医学会
• [Presentation] ドナー特異的HLA抗体(DSA)陽性腎移植に対する脱感作療法がCOVID-19ワクチン抗体価に及ぼす影響について (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 渡邉 佑衣, 西川 翔, 西川 雄大, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 高橋 直生, 多賀 峰克, 寺田 直樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本移植学会
• [Presentation] COVID-19後に認めた急性T細胞関連型拒絶の治療後に慢性活動性T細胞関連型拒絶へ移行した生体腎移植の一例 (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 西川 翔, 西川 雄大, 小林 麻美子, 高橋 直生, 多賀 峰克, 寺田 直樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本移植学会
• [Presentation] ドナー特異的HLA抗体(DSA)陽性腎移植に対する脱感作療法がCOVID-19ワクチン抗体価に及ぼす影響について (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 渡邉 佑衣, 西川 翔, 西川 雄大, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 高橋 直生, 多賀 峰克, 寺田 直樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] NAPlr染色により診断に至った先行感染がない感染関連糸球体腎炎(IRGN)にリツキシマブ(RTx)を使用した一例 (2023)
  • Author(s): 西川 雄大, 島本 侑樹, 高橋 直生, 渡邉 佑衣, 西川 翔, 西森 一久, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 木村 秀樹, 糟野 健司, 尾田 高志, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] COVID-19後に認めた急性T細胞関連型拒絶の治療後に慢性活動性T細胞関連型拒絶へ移行した腎移植患者の一例 (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 西川 翔, 西川 雄大, 小林 麻美子, 高橋 直生, 多賀 峰克, 寺田 直樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] ループス腎炎とIgG4関連腎臓病の合併と考えられた急速進行性糸球体腎炎の一例 (2023)
  • Author(s): 西川 翔, 高橋 直生, 渡邉 佑衣, 西森 一久, 西川 雄大, 福島 佐知子, 小林 麻美子, 木村 秀樹, 糟野 健司, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 尿蛋白と尿糖からTubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cellsの診断に至った1例 (2023)
  • Author(s): 橋本 珠衣, 大石 絵美子, 森田 龍頼, 向井 耕平, 岸本 菜央, 森 泰清, 高橋 直生, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 炎症性腸疾患(IBD)の発症を契機に診断に至った肉芽腫性間質性腎炎の1例 (2023)
  • Author(s): 齋藤 晶子, 小林 麻美子, 渡邉 佑衣, 西川 翔, 西森 一久, 西川 雄大, 福島 佐知子, 高橋 直生, 糟野 健司, 木村 秀樹, 岩野 正之, 伊藤 尚弘, 林 泰平, 安冨 素子, 大嶋 勇成
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 繰り返す尿管結石と尿糖を契機に診断されたIgM陽性形質細胞を伴う尿細管間質性腎炎の一例 (2023)
  • Author(s): 安田 賢聖, 對馬 英雄, 鮫島 謙一, 田邊 香, 岡本 恵介, 江里口 雅裕, 高橋 直生, 岩野 正之, 鶴屋 和彦
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] COVID-19ワクチン接種後に半月体形成性糸球体腎炎を呈したIgA腎症の二例 (2023)
  • Author(s): 福島 佐知子, 小林 麻美子, 渡邉 佑衣, 西川 翔, 西森 一久, 西川 雄大, 高橋 直生, 木村 秀樹, 糟野 健司, 岩野 正之, 森田 紗由
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 小児科医・内科医でともに支える移行期医療 オーバーヴュー (腎臓内科医の視点から考える移行期医療のポイント) (2023)
  • Author(s): 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
  • Invited
• [Presentation] 血液透析患者におけるカルニチン欠乏とエリスロポエチン抵抗性,造血動態関連因子の解析 (2023)
  • Author(s): 木戸口 周平, 岩村 菜々美, 鳥居 国雄, 山野 智子, 松田 航平, 宮崎 良一, 重松 陽介, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] 64Cu-ATSM PET/MRIを用いた腎血流(RBF)測定の有用性 (2023)
  • Author(s): 西川 雄大, 高橋 直生, 島本 侑樹, 西川 翔, 西森 一久, 森田 紗由, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 木村 秀樹, 糟野 健司, 辻川 哲也, 岡沢 秀彦, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] 高齢腎炎患者におけるステロイド導入後の感染合併症とCONUT(Controlling Nutritional status)スコアについての検討 (2023)
  • Author(s): 島本 侑樹, 糟野 健司, 西川 翔, 森田 紗由, 松井 佑樹, 高橋 直生, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] 多数例におけるIgMPC-TINの臨床的・組織学的特徴(2017年と比較して) (2023)
  • Author(s): 高橋 直生, 西川 雄大, 西川 翔, 西森 一久, 福島 佐知子, 小林 麻美子, 木村 秀樹, 糟野 健司, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] 血液透析患者における高感度トロポニンIと生命予後との関連性 7年間前向き研究 (2023)
  • Author(s): 岩村 菜々美, 旭 ななえ, 松田 航平, 宮崎 良一, 岩野 正之, 木村 秀樹
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] 急性腎障害における細胞外FSP1の腎保護効果 (2023)
  • Author(s): 高橋 直生, 横井 靖二, 西川 翔, 西森 一久, 西川 雄大, 小林 麻美子, 木村 秀樹, 糟野 健司, 岩野 正之
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
• [Presentation] COVID-19感染を契機にPRES(Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)を発症した血液透析患者の一例 (2023)
  • Author(s): 坂下 紗弓, 島本 侑樹, 糟野 健司, 西川 翔, 西森 一久, 西川 雄大, 小林 麻美子, 高橋 直生, 岩野 正之
  • Organizer: 日本透析医学会
• [Presentation] 脱血速度非依存的にダイアライザー内の流速を速める新たな血液透析回路(recirculation hemodiafiltration;RHDF)は膜閉塞を抑制する (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 高橋 直生, 西村 文宏, 坂下 紗弓, 島本 侑樹, 西川 翔, 西川 雄大, 森田 紗由, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 木村 秀樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本透析医学会
• [Presentation] 重度尿毒症による心筋症由来の組織損傷因子(DAMPs)が誘因と考えられた血球貪食性リンパ組織球症(HLH)の一例 (2023)
  • Author(s): 西森 一久, 糟野 健司, 坂下 紗弓, 島本 侑樹, 西川 翔, 西川 雄大, 森田 紗由, 小林 麻美子, 福島 佐知子, 高橋 直生, 木村 秀樹, 岩野 正之
  • Organizer: 日本透析医学会
• [Presentation] 腎生検で診断しえたIgM-κ型M蛋白血症を伴ったTubulointerstitial nephritis with IgM-positive plasma cells(IgMPC-TIN)の1例 (2023)
  • Author(s): 山村 愛美, 宮口 祐樹, 家田 研人, 菅 憲広, 高橋 直生, 濱野 高行
  • Organizer: 日本腎臓学会西部学術大会
• [Book] 別冊日本臨牀 領域別症候群シリーズ No.26 血液症候群 (第3版) I (2023)
  • Author(s): 糟野 健司, 岩野 正之
  • Total Pages: 320
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 腎臓内科診療の掟 (2023)
  • Author(s): 南学 正臣、髙野 秀樹
  • Total Pages: 374
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498224902