| Project/Area Number |
23K07705
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
菱川 彰人 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50867489)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 香 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60445294)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / DNA損傷修復 / 臓器連関 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性腎臓病（CKD）は加齢を背景として世界的に増加しており、CKDと非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）をはじめとする他臓器の代謝変容との関連が報告されているが、腎臓におけるDNA損傷が直接の誘因となりうる可能性や臓器連関の詳細な分子機序は明らかになっていない。本研究では、申請者の今までの検討に基づき、近位尿細管細胞におけるDNA損傷が腎臓病病態および他臓器合併症の発症と関連しているのかを明らかにし、DNA損傷修復をターゲットとした腎障害の進行および全身他臓器合併症進展抑制を目指した医療の開発を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、近位尿細管細胞（PTEC）におけるDNA二重鎖切断（DSB）が腎臓病および全身の代謝変容に与える影響を明らかにすることを目的とした。PTEC特異的にDSBを誘導するI-PpoIマウスを作製し解析を行った結果、I-PpoIマウスでは尿細管マーカーの軽度上昇に加え、体重減少、肝臓の遊離脂肪酸増加、脂肪量減少、耐糖能異常を認めた。また、腎皮質、肝臓、内臓脂肪組織において炎症性サイトカインや老化マーカーの発現上昇を認めた。メタボローム解析では、腎皮質と肝臓においてミトコンドリア機能障害と脂肪酸代謝異常を認めた。末梢血のメチル化解析では、糖尿病合併症に関連するKLF9の下流遺伝子の低メチル化を認めた。in vitroでは、DNA損傷を誘導したPTECの培養上清により、脂肪細胞分化の抑制を認めた。
以上より、PTECのDNA損傷は全身の代謝老化を引き起こす可能性が示唆された。PTECのDNA損傷に起因する代謝変容カスケードを明らかにすることで、全身性代謝障害の治療戦略となりうると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子改変動物の作成や表現型解析とともに、メタボローム解析は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
PTEC特異的にDSBを誘導するI-PpoIマウスの腎臓皮質のシングルセルRNA-seq解析により、PTECのDNA損傷に起因する腎臓内の細胞集団の変化を明らかにし、全身性代謝障害への関与をさらに解明していく予定である。これらの知見を基に、PTECのDNA損傷に起因する全身性代謝障害の新たな治療戦略の開発を目指したい。
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