| Project/Area Number |
23K07709
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / Rho-kinase / 糖尿病 / ROCK |
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| Outline of Research at the Start |
我々は、糖尿病のマウスとヒト腎臓組織で活性化される「Rho-kinase（ROCK）シグナル」に着目し、ROCKシグナルが糖尿病性腎症の進展を制御することを世界に先がけて報告した。さらに、ROCK1、ROCK2という2つのROCKアイソフォームが独立した機序で糸球体のエネルギー代謝悪化と腎症の進展に関与することを見出した。そこで、本研究では腎臓特異的ROCK1、ROCK2ダブル欠損マウスを独自に作製し、腎症モデルを解析することで、ROCKシグナル完全遮断の腎症進展抑制効果を確認する。本研究の成果は、ROCKを標的とした創薬と腎症の治療方策確立につながるものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症から慢性透析に移行した患者の生命予後は著しく不良であり、腎症の病態解明と新たな治療法の確立は重要な課題である。申請者らは、糖尿病のマウスとヒト腎臓組織で活性化される「Rho-kinase（ROCK）シグナル」に着目し、ROCKシグナルが腎症の進展を制御することを世界に先がけて報告した。さらに、ROCK1、ROCK2という2つのROCKアイソフォームが独立した機序で糸球体のエネルギー代謝悪化と腎症の進展に関与することを見出した。そのため、両ROCKアイソフォームの同時抑制が腎症の構造的、機能的破綻を相加的に抑制できるのではないかと考えた。
そこで本研究では、腎臓特異的ROCK1・ROCK2ダブル欠損マウスを独自に作製し、腎症モデルを解析することで、ROCKシグナル完全遮断の腎症進展抑制効果を確認することを目的とした。既に作製を完了した糸球体上皮特異的ROCK2欠損マウスとROCK1 floxマウス（R1flox）を交配することで、糸球体特異的ROCK1・ROCK2ダブル欠損マウスの作製に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
第一段階の目標としていた、腎臓特異的ROCK1・ROCK2ダブル欠損マウスの作製に成功しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
糸球体特異的ROCK1・ROCK2ダブル欠損マウスの表現型解析を進める。その後、ストレプトゾシンを投与することで1型糖尿病モデルを、dbマウスとの交配で2型糖尿病モデルを作製する。腎組織形態と尿アルブミン値から、ROCK1・ROCK2完全遮断の腎症に対する影響を評価する。これにより、ROCKシグナル完全遮断下の糸球体を、個々の構成細胞のレベルからではなく、システムとしてマクロに俯瞰する。申請者のこれまでの検討から、ROCK1・ROCK2両シグナルと腎臓エネルギー代謝異常の強固な連関が示唆されたため、本研究では腎症を発症させた糸球体特異的ROCK1・ROCK2ダブル欠損マウスから糸球体を単離し、細胞外フラックスアナライザーを用いて酸素消費速度と細胞外酸性化速度を測定することで、エネルギー利用状態をプロファイリングする。
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