Molecular mechanisms of kidney protection by hypoxia-inducible factor 2
| Project/Area Number |
23K07713
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田中 哲洋 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90508079)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 低酸素誘導因子2 / 慢性腎臓病 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では主に、マウスにHIF2阻害薬を投与することによって、１．腎臓のエリスロポエチン (EPO) 産生誘導に与える影響、２．HIF2が腎IRIの病態に与える影響、３．HIF2がDKDモデルにもたらす病態修飾、４．SGLT2阻害薬の腎保護効果におけるHIF2の役割、を検討する。 これらの検討によって、HIF2アイソフォームを介する低酸素シグナルの活性調節がIRIおよびDKDの病態に及ぼす影響が総合的に評価できる。得られる知見は腎疾患の病態解明に寄与するのみならず、新規予防法・治療法の確立にも直接繋がる可能性を有し、医学・薬学のみならず、国民の健康推進に幅広く貢献できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では低酸素誘導因子HIF2がマウス慢性腎臓病(CKD)の進展にもたらす影響を検討する。そのため、初年度である当該年度には選択的HIF2阻害薬であるPT2385およびPT2977を用い、HIF2を選択的に阻害する分子機序の検討を行った。HIF応答型ルシフェラーゼ(HREluc)を用いたレポーターアッセイにおいて、PT2385はHIF1α過剰発現によるレポーター誘導を抑制できなかった一方、HIF2α過剰発現による同誘導を有意に抑制した。次に、内在性HIF標的遺伝子の発現に対する影響を評価した。HIF2のみを発現する腎がん細胞株786-Oにおいて、PT2385はHIF2標的遺伝子であるvascular endothelial growth factor(VEGF)やcyclin D1(CCND1)などの発現を選択的に抑制した一方、近位尿細管細胞株HK-2細胞においてはHIF1標的遺伝子であるのglucose transporter 1(GLUT1)やangiopoietin like 4(ANGPTL4)などの遺伝子の低酸素発現誘導を抑制しなかった。PT2977においても同様の結果が得られた。さらに、これらの化合物がHIF2を選択的に抑制する分子機構を検討した。786-O細胞とHK-2細胞に対して、HIF2αおよびHIF1αタンパク発現量をWestern blot 法にて確認したところ、HIF２αおよびHIF1αの蛋白発現量には影響が認められなかった。一方、aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) とのヘテロダイマー形成能を免疫沈降法にて検討したところ、PT2385はHIF2αとARNTのダイマー形成を選択的に阻害した一方で、HIF1αとARNTのダイマー形成には影響を及ぼさなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでのところ、研究提案書に記載した研究計画と概ね同じペースで進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究仮説の検証自体は概ね順調に進んでおり、現行の方針にて研究を継続する予定。
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Report
(1 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Investigating the cut-off values of captopril challenge test for primary aldosteronism using the novel chemiluminescent enzyme immunoassay method: a retrospective cohort study.2024
Author(s)
Tezuka Y, Omata K, Ono Y, Kambara K, Kamada H, Oguro S, Yamazaki Y, Gomez-Sanchez CE, Ito A, Sasano H, Takase K, Tanaka T, Katagiri H, Satoh F.
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Journal Title
Hypertens Res.
Volume: Online ahead of print
Issue: 5
Pages: 1362-1371
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transvenous Radiofrequency Catheter Ablation for an Aldosterone-Producing Tumor of the Left Adrenal Gland: A First in Human Case Report.2023
Author(s)
Oguro S, Ota H, Yanagaki S, Kawabata M, Kamada H, Omata K, Tezuka Y, Ono Y, Morimoto R, Satoh F, Toyama H, Tanimoto K, Konno D, Yamauchi M, Niwa Y, Miyamoto H, Mori K, Tanaka T, Ishihata H, Takase K.
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Journal Title
Cardiovasc Intervent Radiol.
Volume: 46
Issue: 12
Pages: 1666-1673
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phospholipase D4 as a signature of toll-like receptor 7 or 9 signaling is expressed on blastic T-bet+B cells in systemic lupus erythematosus.2023
Author(s)
Yasaka K, Yamazaki T, Sato H, Shirai T, Cho M, Ishida K, Ito K, Tanaka T, Ogasawara K, Harigae H, Ishii T, Fujii H.
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Journal Title
Arthritis Res Ther.
Volume: 25
Issue: 1
Pages: 200-200
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference.2023
Author(s)
Ku E, Del Vecchio L, Eckardt KU, Haase VH, Johansen KL, Nangaku M, Tangri N, Waikar SS, Wiecek A, Cheung M, Jadoul M, Winkelmayer WC, Wheeler DC; for Conference Participants.
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Journal Title
Kidney Int.
Volume: 104
Issue: 4
Pages: 655-680
DOI
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Peer Reviewed
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