| Project/Area Number |
23K07763
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
生野 泰彬 滋賀医科大学, 医学部, 医員 (40972758)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金田 勇人 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (40528212)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 老化 / 皮膚老化 / 慢性炎症 / 皮膚 |
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| Outline of Research at the Start |
老化と慢性炎症の関連性が明らかにされつつあり、皮膚においても炎症老化が注目されているが、その分子メカニズムは不明な点が多い。慢性炎症の誘導だけでは早老化の誘導には不十分であり、老化耐性機構の堅牢さが明らかとなった。老化により変化する抗炎症機構に焦点を絞り調べたところ、抗炎症ホルモンである、糖質コルチコイド(GC)の活性・代謝を制御する分子群に変化が生じている事を発見した。GCの過剰では多様な老化様症状を全身に呈するため、老化耐性機構の有望な候補と考えられる。本研究では老化耐性機構としての観点からGCの機能を明らかにし、皮膚老化の分子メカニズムの解明とその制御による機能回復を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規の老化耐性制御遺伝子を同定するためには、簡便なin vivoでの遺伝子スクリーニング系が必要となる。そこで、肝臓特異的プロモーターを組み込んだアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを作成し、肝臓特異的な遺伝子の機能阻害ができるかどうか検討を行った。レポーター遺伝子を用いた評価では、肝臓特異的なAAVベクターの導入に成功した。すでに、Crispr-Cas9システムを用いた、複数の老化耐性制御遺伝子のノックアウトAAVベクターの作成が完了している。
また、新規の老化耐性制御遺伝子のレスキューにより老化現象を遅らせることができるかを評価するためには、簡便なin vivoでの遺伝子導入系が必要である。すでに、上記の肝臓特異的プロモーターを組み込んだ、老化耐性制御遺伝子の発現AAVベクターの作成が完了している。
さらに、既存の早老症モデルマウスは生理的な老化を模倣できていないと考え、簡便に生理的な老化を模倣できる老化モデルマウスの作成を試みた。複数の薬剤を投与することで、実際の生理的老化で生じていることをある程度模倣した、老化表現型を有するマウスの作成に成功した。このマウスを解析すると、皮膚だけでなく、多臓器に老化表現型を確認できた。また、この老化模倣マウスを脱毛させた後の、再発毛するまでの期間や、発毛した毛を評価することで、マウスを殺さずに皮膚老化表現型を確認できる再発毛評価モデルの確立に成功した。
研究代表者が所属する滋賀医大皮膚科学講座と協力した、ヒト試料を用いた解析についても準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように、肝臓特異的な遺伝子の機能阻害・導入の系の確立が進んでいる。また、薬剤経口摂取による老化モデルマウスの作成に成功したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
in vivoでの遺伝子スクリーニング系および薬剤経口摂取による老化モデルマウスを用いた解析を進めて、肝臓における皮膚老化耐性機構に重要な遺伝子の探索・同定・機能解析を進める。同時に、ヒト試料を用いた解析についても準備を進めていく。
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