| Project/Area Number |
23K07788
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
渡邊 友也 横浜市立大学, 医学部, 講師 (00733461)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 由衣 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (60585264)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 中毒性表皮壊死症 / 薬疹 / マクロファージ / 単球 / CCL2 / ケラチノサイト |
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| Outline of Research at the Start |
中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrosis : TEN）は薬疹の最重症型であり、本邦における最新の死亡率は29.9％と現在においても予後不良な疾患である。近年、ネクロプトーシスなどの新たな表皮壊死の機序や好中球の病態関与が報告されているが、その病態については未だに不明な部分が多い。本研究ではTENの細胞障害性T細胞と表皮細胞死における単球・マクロファージの関与をその分化と機能の観点から解析することで、TENの病態を解明するとともに、TENに有効である新規治療法応用基盤を構築することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
まず、我々は以前に血清中のCCL2が中毒性表皮壊死症（TEN）において健常人に比べ有意に上昇していることを報告していたが、このCCL2の上昇がTEN特異的であるかを評価するために健常人、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、多形紅斑型（EM）、紅斑丘疹型（MP）、薬剤過敏症症候群（DIHS）の治療前血清を用いて測定を行った。その結果、健常人上、MP型、DIHSに比較してTENではCCL2が有意に上昇していることを確認できた。一方でEMとSJSについては有意差はつかなかったが、検体数の問題と考え、今後N数を増やして統計学的に有意差がつくか確認していく予定である。
次にTENの皮膚検体を用いて、組織中のM1とM2マクロファージの浸潤の有無を確認したところ、双方とも皮膚病変への浸潤を認めた。これらマクロファージの浸潤は健常人の組織よりも有意に多いことが分かり、TENの病態にマクロファージが関与している可能性が示唆された。一方でM1とM2の浸潤の程度については炎症性マクロファージであるM1の浸潤が多いことを予想していたが、現在のところM2の浸潤が有意と予想と異なる結果であった。こちらについては、検体数を増やすとともに、皮膚検体を採取した時期による違いなども考慮する必要があると考えている。
更にTENの重要な病態である表皮の細胞死におけるCCL2の役割を明らかにするために、培養ケラチノサイトを用いてCCL2の応答性を確認したところ、CCL2での刺激では炎症性サイトカインに対する影響はみられなかったが、重症薬疹において重要なサイトカインであるTNF-αでケラチノサイトを刺激したところCCL2の発現が有意に上昇することを見出した。このことからTNF-αによって刺激されたケラチノサイトがCCL2を放出し、病変部でのマクロファージの遊走に関与している可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
臨床検体を用いた解析のうち、血清の解析はほぼ終了し、皮膚検体の解析をメインに行う予定である。2024年度は予定通りにIn vitroの表皮細胞死におけるCCL2の関与を明らかにする予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度は当初の予定通りに各薬疹病型ごとのM1、M2マクロファージの浸潤の違いについて皮膚検体を用いた解析を行う。またCCL2の病態関与については、培養ケラチノサイトを用いたIn vitro解析を開始していく。更に末梢血中の単球の解析については薬疹患者が受診した際に適宜血液を回収しFACSで解析していく予定である。
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