Optimizing immunity in hematopoietic stem cell transplantation focusing on HLA epitopes

• Project/Area Number: 23K07811
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 進藤 岳郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 共同研究講座教授 (10646706)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 諫田 淳也 京都大学, 医学研究科, 講師 (30636311) ; 渡辺 亮 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60506765)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 組織適合性抗原多型 / アロ反応性増殖 / 細胞内シグナリング / HLAエピトープ / 造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病 / 抗腫瘍免疫 / 免疫再構築

Outline of Research at the Start

本研究はエピトープレベルのHLA不適合とドナーT細胞のアロ反応性、特に細胞内シグナリングとの相関性を解明し、分子標的薬を用いてGVHDを回避し抗腫瘍免疫を最大化する戦略を開発する。リンパ球混合試験でHLAエピトープの不適合とシグナリング活性化パターンの相関性を明らかにし、移植患者末梢血を用いたリン酸化フローサイトメトリーでその検証を行う。最後に本データに基づき分子標的薬を用いた選択的免疫制御戦略を新規に開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では造血幹細胞移植における組織適合性抗原多型、特にhuman leukocyte antigen（HLA）の不適合による免疫反応に着目している。近年はHLAの構造単位としてHLAエピトープの存在が明らかとなったが、その機能的意義には不明な点が多い。本研究ではエピトープレベルでのHLA多型の意義の検証を目的とする。
基礎的検討においてはHLA不適合を有する2人のリンパ球を混合し、一方をstimulator、他方をresponderとした系を確立した。5-7日間共培養してresponderの細胞内シグナリングの活性化パターンをリン酸化フローサイトメトリーで明らかにする。2023年度中に実験系の確立を達成し、多数のstimulator/responderペアで検証を進めた。HLAエピトープ多型はコンピューターソフトウェアHLA matchmakerで定義でき、不適合エピトープと細胞内シグナリングとの相関性が明らかになってきた。
臨床的検証として、当学で実施される同種造血幹細胞移植における前方視的臨床研究の準備を完了した。移植症例から定期的に末梢血を採取しT細胞内のシグナリングや免疫チェックポイント分子の発現をリン酸化フローサイトメトリーなどで解析し、HLAエピトープの不適合との相関性を検証し、前項の結果と照合する計画である。2023年度には本臨床研究のプロトコールを完成し、施設内倫理委員会の審議を受けた。2024年度初頭には研究を開始できる見込みである。
今回はin vitroおよびin vivoでの検討結果に基づきアロ反応における活性化シグナルの予測アルゴリズム開発を目指す。HLAエピトープ多型に基づき活性化される細胞内シグナリングを予測できれば、移植後免疫抑制療法の最適化への道が開かれると期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

基礎的検討については実験系が完成し、順調にデータを積み重ねることができている。臨床研究については倫理的準備を完了し、前方視的な検体採取に向けて最終的なスタートアップ作業に入っている。HLAエピトープの免疫原性検証に向けては実験系の確立を完了し、仮説に矛盾しない所見が得られている。
シグナル阻害剤が抗腫瘍免疫を抑制しないかを動物モデルで検証する予定だが、申請者は既に実験系を確立済みである。総じて評価系は確立され、データの蓄積があれば仮説の検証ができる状況となっている。

Strategy for Future Research Activity

in vitro実験による基礎的検討を進め、HLAエピトープの不適合と細胞内シグナリングの活性化パターンの相関性を明らかにする。続いてヒト移植症例を対象とした前方視的臨床研究により、上記結果を検証する。両結果をふまえ、HLAエピトープの不適合に基づいて細胞内シグナリングの活性化パターンを予測するアルゴリズムを開発する。続いて個々の移植症例に最適な免疫抑制戦略を開発するため、HLAエピトープの不適合に基づいてそれに適したシグナル阻害剤を投与する戦略をin vitroのリンパ球混合試験の系で確立する。そしてそれらのシグナル阻害剤が抗腫瘍免疫を抑制しないかin vivoのマウスモデルで検証する。
以上の結果に基づき、実地臨床での応用に向けて前方視的な検証的臨床研究を計画する。すなわち最終的には、移植前のHLA不適合に基づき最適な免疫抑制療法を提案するアルゴリズムを開発する。近年は少子化のため臍帯血移植やHLA半合致移植などHLA不適合移植が増加しており、これらにおける最適な免疫抑制療法が何か確定的なデータは乏しい。本研究はこの課題に回答を与え、移植成績の向上に貢献すると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Successful treatment of severe splenic lymphoma-associated hemophagocytic syndrome by splenectomy and subsequent chemotherapy: A case report (2024)
  • Author(s): Masui Hideyuki、Shindo Maki、Inoue Yuta、Sugiyama Maki、Ueda Atsushi、Shindo Takero、Okoshi Kae、Kinoshita Koichi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 27 Issue: 5
  • DOI: 10.3892/ol.2024.14355
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KIR3DL1-HLA-Bw status in CML is associated with achievement of TFR: the POKSTIC trial, a multicenter observational study (2024)
  • Author(s): Ureshino H、Ueda Y、Fujisawa S、Usuki K、Tanaka H、Okada M、Kowata S、Murai K、Hirose A、Shindo M、Kumagai T、Takeoka T、Kamachi K、Kidoguchi K、Shindo T、Iyama S、Inamura J、Nakao T、Kobayashi T、Kawata E、Ohkawara H、Ikezoe T、Kawaguchi A、Kimura S
  • Journal Title: Blood Neoplasia Volume: 1 Issue: 1 Pages: 100001-100001
  • DOI: 10.1016/j.bneo.2024.100001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tucidinostat restores CCR4 expression in adult T-cell leukemia/lymphoma (2023)
  • Author(s): Kawata Takahito、Shimizu Takuya、Shindo Takero、Fujiwara Kensuke、Morimoto Suguru、Watanabe Mitsumasa
  • Journal Title: Haematologica Volume: 109 Issue: 3 Pages: 1007-1009
  • DOI: 10.3324/haematol.2023.283266
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 18F‐FDG‐PET MRI of the mandible for numb chin syndrome due to acute myeloid leukemia (2023)
  • Author(s): Inoue Ryoichi、Shindo Takero、Koyasu Sho、Hayashi Hiromi、Nakamoto Yuji、Takaori‐Kondo Akifumi
  • Journal Title: Neurology and Clinical Neuroscience Volume: 12 Issue: 2 Pages: 121-122
  • DOI: 10.1111/ncn3.12772
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic manipulation resulting in decreased donor chondroitin sulfate synthesis mitigates hepatic GVHD via suppression of T cell activity. (2023)
  • Author(s): Tamura S, Ishiguro H, Suwabe T, Katagiri T, Cho K, Fuse K, Shibasaki Y, Mikami T, Shindo T, Kitagawa H, Igarashi M, Sone H, Masuko M, Ushiki T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 13 Issue: 1 Pages: 13098-13098
  • DOI: 10.1038/s41598-023-40367-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epitope Mismatch at HLA-DRB1 Associates with Reduced Relapse Risk in Cord Blood Transplantation for Standard-Risk Hematologic Malignancy (2023)
  • Author(s): Morita-Fujita M, Shindo T, Iemura T, Arai Y, Kanda J, et al.
  • Journal Title: Transplantation and Cellular Therapy Volume: 29 Issue: 6 Pages: 01136-3
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2023.03.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral HDAC inhibitor tucidinostat in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: phase IIb results (2023)
  • Author(s): Rai S, Kim WS, Ando K, Choi I, Izutsu K, Tsukamoto N, Yokoyama M, Tsukasaki K, Kuroda J, Ando J, Hidaka M, Koh Y, Shibayama H, Uchida T, Yang DH, Ishitsuka K, Ishizawa K, Kim JS, Lee HG, Minami H, Eom HS, Kurosawa M, Lee JH, Lee JS, Lee WS, Nagai H, Shindo T, Yoon DH, Yoshida S, Gillings M, Onogi H, Tobinai K
  • Journal Title: Haematologica Volume: 108 Issue: 3 Pages: 811-821
  • DOI: 10.3324/haematol.2022.280996
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ドナーKIR3DL1とHLA-Bのeducated statusはATLに対する非血縁者間骨髄移植後再発と相関する (2023)
  • Author(s): Mari Morita-Fujita, Takero Shindo, Shuji Kawaguchi, et al.
  • Organizer: 第65回アメリカ血液学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 急性型ATLLの病像を呈するもHTLV-1感染細胞はoligoclonalでskin-directed therapyが著効した全身性紅皮症 (2023)
  • Author(s): 西谷恒星, 中溝聡, 進藤岳郎, 加来洋, 藤本正教, 平田勝啓, 溝口佳惟, 椛島健治
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] ATLに対する非血縁骨髄移植後の再発はKIR3DL1 educated ドナーで抑制される (2023)
  • Author(s): 森田真梨, 進藤岳郎, 川口修治, 諫田淳也, 加藤光次, 中野伸亮, 衛藤徹也, 宮﨑泰彦, 今田和典, 一戸辰夫, 福田隆浩, 鬼塚真仁, 松田文彦, 髙折晃史
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [Presentation] YY1/EZH2/MLH1はATLの病勢進行のバイオマーカーかつ治療標的となる (2023)
  • Author(s): 清水拓也, 進藤岳郎, 渡辺亮, 髙折晃史
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 新規薬剤が問う再発・難治ATL治療の新時代 (2023)
  • Author(s): 進藤岳郎
  • Organizer: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ATLに対する非血縁者間骨髄移植におけるKIRアレルの意義 (2023)
  • Author(s): Mari Morita-Fujita, Takero Shindo, Shuji Kawaguchi, et al.
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 骨髄腫におけるポリクローナルな免疫グロブリンの回復はMRD陽性でも良好な予後と相関する (2023)
  • Author(s): Chika Tokuda, Takero Shindo, Chisaki Mizumoto, Akifumi Takaori-Kondo
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] レナリドミドで長期寛解が得られた骨髄腫におけるTCRレパトア解析 (2023)
  • Author(s): Hiroshi Ureshino, Takero Shindo, Yukio Namamura, Kazutaka Kitaura, Haruhiko Sano, Atsujiro Nishioka, Tadashu Shin-I, Ryuji Suzuki, Shinya Kimura
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 臓器横断的な観点から見た移植後のドナー特異的抗体（DSA）発生要因とその影響 (2023)
  • Author(s): 平田真章, 伊藤孝司, 進藤岳郎, 八木真太郎, 田中里奈, 藤本僚, 中村健治, 万木紀美子, 菱田理恵, 小林恭, 伊達洋至, 波多野悦郎
  • Organizer: 第22回日本移植学会総会
  • Invited
• [Presentation] KIRアレルタイピングの臨床的意義と応用への課題 (2023)
  • Author(s): 進藤岳郎
  • Organizer: 第31回日本組織適合性学会大会
  • Invited