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Development of therapies for myeloproliferative neoplasms based on a novel hypothesis of inflammation and thrombosis formation

Research Project

Project/Area Number 23K07817
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

幣 光太郎  宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords骨髄増殖性腫瘍 / 炎症 / 血栓症
Outline of Research at the Start

骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)のhallmarkである「全身性炎症」と「血栓症」の2つの難治性病態についてテーマを設定し、新たな仮説に基づきその仕組みを解明し、新規治療法のproof of conceptを創出する。1つめのテーマでは、炎症性サイトカインに階層性があるという知見を根拠として上位サイトカインの抑制による新たな抗炎症療法の開発を目指す。2つめのテーマでは、MPNの血管内皮細胞が腫瘍クローン単球に由来するとの仮説を元に、その分化機構を標的とした新たな血栓症予防法開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用:
①階層性の検証 (令和5・6年度) :IL-1αKOマウス、IL-1βKOマウス、IL-1α/βKOマウスの3系統をそれぞれJak2変異マウスと交配し、3種類の2重変異マウスを作成した。血漿中の炎症性サイトカインのプロファイル、栄養指標、生存に加え、血球増多や脾腫、骨髄線維化などMPNs表現型をJak2変異マウスとの比較を行っている。②IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度):プロモータ領域の塩基配列から制御する転写因子を推定する。ChIP-Atlasなどのデータベースを用いてIL-1αおよびIL-1βが推定した転写因子の標的遺伝子に含まれるか検討中である。(1)造血因子受容体cDNA、(2)JAK2変異cDNA、(3)転写因子cDNA、(4)IL-1α(β)プロモータ配列を組み込んだレポーターベクターの遺伝子を細胞株に導入し、どの受容体からのシグナルがIL-1α(β)プロモータの転写を亢進させるかを検討中である。
≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
①腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度):Jak2変異マウスの繁殖、CD11b+/F4/80+分画の細胞純化、凍結保存および融解後のviabilityの検討を行い、sc-RNA-seq解析に耐えうるviabilityを確認した。現在同定のための実験を開始している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用
・階層性の検証 (令和5・6年度) :IL-1αKOマウス、IL-1βKOマウス、IL-1α/βKOマウスの3系統をそれぞれJak2変異マウスと交配した3種類の2重変異マウスの作成に成功し、解析を開始できたため。
・IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度):(1)造血因子受容体cDNA、(2)JAK2変異cDNA、(3)転写因子cDNA、(4)IL-1α(β)プロモータ配列を組み込んだレポーターベクターの遺伝子を細胞株に導入したルシフェラーゼアッセイの実験系を確立できたため。
≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
・腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度):Jak2変異マウスの繁殖、CD11b+/F4/80+分画の細胞純化、凍結保存および融解後のviabilityの検討を行い、sc-RNA-seq解析に耐えうるviabilityを確認できたため。

Strategy for Future Research Activity

≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用
①階層性の検証 (令和5・6年度) :樹立したマウスの表現型解析を継続することにより、目標が達成する。
②IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度):樹立したIn vitro解析系を用いた実験を重ねることにより目標を達成する。

≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度):シングルセル解析に必要な費用が科研費のみでは賄えないため、追加の研究資金を調達する必要がある。様々な競争的資金への応募を継続的に行っていく。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Prevalence of chromosome 8p11.2 translocations and correlation with myeloid and lymphoid neoplasms associated with FGFR1 abnormalities in a consecutive cohort from nine institutions in Japan2024

    • Author(s)
      Usuki Kensuke、Kameda Takuro、Kawano Noriaki、Ito Tomoki、Hashimoto Yoshinori、Shide Kotaro、Kawano Hiroshi、Sekine Masaaki、Toyama Takanori、Iizuka Hiromitsu、Sato Seiichi、Takeuchi Masanori、Ishizaki Junzo、Maeda Kouichi、Nakai Michikazu、Yamashita Kiyoshi、Kubuki Yoko、Shimoda Kazuya
    • Journal Title

      International Journal of Hematology

      Volume: Online ahead of print. Issue: 6 Pages: 722-727

    • DOI

      10.1007/s12185-024-03740-0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Real-world clinical characteristics of post-essential thrombocythemia and post-polycythemia vera myelofibrosis2023

    • Author(s)
      Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
    • Journal Title

      Annals of Hematology

      Volume: 103 Issue: 1 Pages: 97-103

    • DOI

      10.1007/s00277-023-05528-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nationwide prospective survey of secondary myelofibrosis in Japan: superiority of DIPSS-plus to MYSEC-PM as a survival risk model2023

    • Author(s)
      Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
    • Journal Title

      Blood Cancer Journal

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 110-110

    • DOI

      10.1038/s41408-023-00869-9

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] TYK2 Is Essential for IFNα-Induced Resolution of MPN Features in a Murine Jak2V617F PMF Model2023

    • Author(s)
      Yuki Tahira, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Masayoshi Karasawa, Ryoma Ikeda, Kengo Matsumoto, Yoko Kubuki, and Kazuya Shimoda
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting (San Diego, CA)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] CALR変異体のMPN誘導能におけるC末端アミノ酸配列の重要性2023

    • Author(s)
      Kotaro Shide, Takuro Kameda,Yuki Tahira,Taisuke Uchida, Ayako Kamiunten,Keiichi Akizuki,Masayoshi Karasawa, Kengo Matsumoto,Ryoma Ikeda,Yoko Kubuki,Kazuya Shimoda
    • Organizer
      第85回日本血液学会学術集会 (東京都)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] COVID-19-associated thrombosis in cancer2023

    • Author(s)
      Kotaro Shide
    • Organizer
      第45回日本血栓止血学会学術集会 (福岡県北九州市)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] TYK2はJak2V617FマウスPMFモデルにおいて、インターフェロンαによるMPN表現型の改善に必須である2023

    • Author(s)
      Yuki Tahira, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Yoko Kubuki, Kazuya Shimoda
    • Organizer
      第85回日本血液学会学術集会 (東京都)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 22.分子標的治療薬 19) JAK2阻害薬 新臨床腫瘍学改訂第7版2024

    • Author(s)
      幣 光太郎
    • Total Pages
      767
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      9784524204267
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 「原発性骨髄線維症, 真性多血症, 本態性血小板血症」最新の臨床WEB2024

    • Author(s)
      幣 光太郎
    • Publisher
      南江堂
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 「骨髄線維症」特発性造血障害疾患の診断の参照ガイド 令和4年度改訂版2023

    • Author(s)
      赤司浩一、下田和哉、桐戸敬太、竹中克斗、幣光太郎、山内拓司
    • Total Pages
      326
    • Publisher
      厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患政策研究事業) 特発性造血障害に関する調査研究班
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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