Development of therapies for myeloproliferative neoplasms based on a novel hypothesis of inflammation and thrombosis formation
| Project/Area Number |
23K07817
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / 炎症 / 血栓症 |
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| Outline of Research at the Start |
骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)のhallmarkである「全身性炎症」と「血栓症」の2つの難治性病態についてテーマを設定し、新たな仮説に基づきその仕組みを解明し、新規治療法のproof of conceptを創出する。1つめのテーマでは、炎症性サイトカインに階層性があるという知見を根拠として上位サイトカインの抑制による新たな抗炎症療法の開発を目指す。2つめのテーマでは、MPNの血管内皮細胞が腫瘍クローン単球に由来するとの仮説を元に、その分化機構を標的とした新たな血栓症予防法開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用:
①階層性の検証 (令和５・６年度) ：IL-1αKOマウス、IL-1βKOマウス、IL-1α/βKOマウスの3系統をそれぞれJak2変異マウスと交配し、3種類の２重変異マウスを作成した。血漿中の炎症性サイトカインのプロファイル、栄養指標、生存に加え、血球増多や脾腫、骨髄線維化などMPNs表現型をJak2変異マウスとの比較を行っている。②IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度)：プロモータ領域の塩基配列から制御する転写因子を推定する。ChIP-Atlasなどのデータベースを用いてIL-1αおよびIL-1βが推定した転写因子の標的遺伝子に含まれるか検討中である。(1)造血因子受容体cDNA、(2)JAK2変異cDNA、(3)転写因子cDNA、(4)IL-1α(β)プロモータ配列を組み込んだレポーターベクターの遺伝子を細胞株に導入し、どの受容体からのシグナルがIL-1α(β)プロモータの転写を亢進させるかを検討中である。
≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
①腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度)：Jak2変異マウスの繁殖、CD11b+/F4/80+分画の細胞純化、凍結保存および融解後のviabilityの検討を行い、sc-RNA-seq解析に耐えうるviabilityを確認した。現在同定のための実験を開始している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用
・階層性の検証 (令和５・６年度) ：IL-1αKOマウス、IL-1βKOマウス、IL-1α/βKOマウスの3系統をそれぞれJak2変異マウスと交配した3種類の２重変異マウスの作成に成功し、解析を開始できたため。
・IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度)：(1)造血因子受容体cDNA、(2)JAK2変異cDNA、(3)転写因子cDNA、(4)IL-1α(β)プロモータ配列を組み込んだレポーターベクターの遺伝子を細胞株に導入したルシフェラーゼアッセイの実験系を確立できたため。
≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
・腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度)：Jak2変異マウスの繁殖、CD11b+/F4/80+分画の細胞純化、凍結保存および融解後のviabilityの検討を行い、sc-RNA-seq解析に耐えうるviabilityを確認できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
≪テーマ1≫MPNにおける炎症性サイトカイン階層性の証明と抗炎症療法への応用
①階層性の検証 (令和５・６年度) ：樹立したマウスの表現型解析を継続することにより、目標が達成する。
②IL-1α,IL-1β産生亢進機構の解明 (令和5・6年度)：樹立したIn vitro解析系を用いた実験を重ねることにより目標を達成する。
≪テーマ2≫細胞系譜に基づく腫瘍性単球分画とELCの関係解明とELCの治療標的化
腫瘍性単球分画のシングルセル解析による、ELC分化機構解明(令和5・6年度)：シングルセル解析に必要な費用が科研費のみでは賄えないため、追加の研究資金を調達する必要がある。様々な競争的資金への応募を継続的に行っていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Real-world clinical characteristics of post-essential thrombocythemia and post-polycythemia vera myelofibrosis2023
Author(s)
Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
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Journal Title
Annals of Hematology
Volume: 103
Issue: 1
Pages: 97-103
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nationwide prospective survey of secondary myelofibrosis in Japan: superiority of DIPSS-plus to MYSEC-PM as a survival risk model2023
Author(s)
Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
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Journal Title
Blood Cancer Journal
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 110-110
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] TYK2 Is Essential for IFNα-Induced Resolution of MPN Features in a Murine Jak2V617F PMF Model2023
Author(s)
Yuki Tahira, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Masayoshi Karasawa, Ryoma Ikeda, Kengo Matsumoto, Yoko Kubuki, and Kazuya Shimoda
Organizer
The 65th ASH Annual Meeting (San Diego, CA)
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