| Project/Area Number |
23K07840
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
亀田 拓郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (30468029)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ATL / HBZ / IRF4 / NOTCH1 / MALT1 / 成人T細胞白血/リンパ腫 / マウスモデル / プレシジョンメディシン |
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| Outline of Research at the Start |
成人T細胞白血/リンパ腫（ATL）は、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)が感染したCD4陽性T細胞が腫瘍化する疾患である。我々は、感染細胞に発現するプロウイルス遺伝子HBZと、感染後に獲得されるCARD11変異に代表されるT細胞抗原受容体(TCR)-NF-κB経路の遺伝子異常が協調し、ATLの発症前段階といえる状態を作り出すことを見出している。本研究では、発症前段階からATL発症の間に存在するイベントを明らかにし、ATL発症マウスモデルの作成を目指す。また、ATL細胞が依存する生存シグナルの多様性に着目し、ATLに対するプレシジョンメディシンの概念実証(proof of concept)を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血/リンパ腫（ATL）は、レトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)が感染したCD4陽性T細胞が腫瘍化する疾患である。これまでに感染細胞に発現するプロウイルス遺伝子HBZと、感染後に獲得されるCARD11変異に代表されるT細胞抗原受容体(TCR)-NF-κB経路の遺伝子異常が協調し、ATLの発症前段階といえる状態を作り出すことを見出している。本研究では、発症前段階からATL発症の間に存在するイベントを明らかにし、ATL発症マウスモデルの作成を目指す。また、ATL細胞が依存する生存シグナルの多様性に着目し、ATLに対するプレシジョンメディシンの概念実証(proof of concept)を試みる。
テーマ１：ATL発症前段階から発症に必要なイベントの解明と、ATL発症マウスモデル作成・・・HBZとCARD11変異の両者を有する２重異常マウスの研究で急性転化に必要であることが示唆されたNOTCH1変異、または、HBZとCARD11変異により誘導されるBATF3/IRF4/HBZ転写ネットワークを増強し更なるNF-κB経路の活性化をもたらすと推測されるIRF4変異を、２重異常CD4陽性T細胞へ導入した。３～４重遺伝子異常を発現するCD4陽性T細胞の動態を解析中である。
テーマ２：ATL細胞が依存する生存シグナルの多様性に合わせたプレシジョンメディシンのコンセプト確立・・・収集したATL細胞株17種類の遺伝子変異を明らかにした。TCRNF-κB経路阻害剤（MALT1阻害剤）、新規臨床承認薬であるEZH1/2阻害剤、HDAC阻害剤、既存抗がん剤VCRの単独または併用による in vitro 増殖抑制試験を行い。各々の腫瘍の変異プロファイルと、各阻害剤への反応を比較検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
テーマ１：ATL発症前段階から発症に必要なイベントの解明と、ATL発症マウスモデル作成・・・ATLの遺伝子異常を模した４重遺伝子異常T細胞の作成、表現系解析、機能解析に着手できている。
テーマ２：ATL細胞が依存する生存シグナルの多様性に合わせたプレシジョンメディシンのコンセプト確立・・・ATL細胞株に対しては、TCRNF-κB経路阻害剤（MALT1阻害剤）、新規臨床承認薬であるEZH1/2阻害剤、HDAC阻害剤、既存抗がん剤VCRのいずれも単独では概ね耐性が認められるが、複数の細胞株で併用による著明な増殖抑制効果が認められた。変異プロファイル、発現プロファイルに応じた併用療法を開発することで、効率的な腫瘍制御ができる可能性が確認できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
テーマ１：ATL発症前段階から発症に必要なイベントの解明と、ATL発症マウスモデル作成・・・ATLの遺伝子異常を模した４重遺伝子異常T細胞のin vivoモデルの表現系解析、幹細胞性を有する腫瘍分画の同定、機能解析を行う。
テーマ２：ATL細胞が依存する生存シグナルの多様性に合わせたプレシジョンメディシンのコンセプト確立・・・変異プロファイルが明らかなCas9導入ATL細胞株を作成する。各々の薬剤投与下でゲノムワイドなCRISPR-Cas9 knockoutスクリーニングを行い、薬剤耐性機序のキーとなる分子（新規治療標的分子）の同定、およびキー分子が既存薬のターゲット分子であるかの確認を行う。これらの作業により合理的な併用療法のコンセプトを確立する。
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