遺伝子変異解析と機械学習を用いた病理形態に基づく組織球症の分類と標準治療の確立

• Project/Area Number: 23K07852
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐藤 亜紀 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30874482)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2027: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2026: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: LCH / non-LCH / BRAF V600E / MAPK / 組織球症 / 遺伝子変異 / 機械学習 / 病理形態 / 標準治療

Outline of Research at the Start

成人組織球症の腫瘍組織の免疫組織染色、遺伝子変異解析を行う。末梢血cell free DNAのBRAF V600E変異の有無、変異を有する場合には治療による推移などを測定する。機械学習アルゴリズムを用いた生検組織の解析を行う。これらの解析データと臨床情報を集約し、予後因子や治療効果予測因子の解析を行い、臨床現場に還元できるように組織球症診療の参照ガイドに解析結果を反映させる。

Outline of Annual Research Achievements

2005年4月から2023年4月まで当院での診療歴のあるLCH75例とnonLCH15例（ECD５例、LCH/ECD混合型3例、LCS3例、HS2例、RDD2例）に関して後方視的にデータ解析を行った。腫瘍組織の全エクソーム解析、組織BRAF V600EのPCRもしくは組織VE1免疫染色、血漿cell-free DNAのBRAF V600E変異（cfBRAF V600E）のいずれかを行った症例はLCH55例、nonLCH14例であり、何らかのMAPK経路の遺伝子変異を認めた症例はそれぞれ41例（41.8%）、13例（92.9％）であった。更に、LCHにおいて血漿中cfBRAF V600E陽性症例は41例中11例（26.8%）であり、cfBRAF V600E陽性と陰性でそれぞれOSは74.1%と100%（p = 0.017）とcfBRAF V600E陽性症例で予後不良であった。全身療法を受けたnon-LCH13例中、8例（61.5%）は治療抵抗性であった。複数回の化学療法抵抗性の組織球肉腫1例でMEK阻害薬に反応を示した。
LCH症例においてはcfBRAF V600E陽性症例は予後不良であること、化学療法抵抗性で知られているnonLCH症例において90%以上の症例でMAPK経路の遺伝子変異を認めたことなどから、これらの症例に対して遺伝子変異を標的とした治療は有望な治療となりうる可能性があり、今後、日本においても積極的に新規薬剤開発を進めていく必要がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自施設の組織球症例の遺伝子変異解析が実施できた。

Strategy for Future Research Activity

自施設の組織球症症例の残検体で病理免疫化学染色と臨床データをアップデート、候補となる予後因子をピックアップする。

Research Products

• [Journal Article] 組織球性疾患 腫瘍性組織球症 その他の組織球症（若年性黄色肉芽腫症、エルドハイム・チェスター病、Rosai-Dorfman-Destombes病などのnon-LCH） (2024)
  • Author(s): 佐藤亜紀、坂本謙一、森本哲
  • Journal Title: 日本臨床 別冊 血液症候群 第３版 Volume: 別冊 Pages: 480-485
• [Journal Article] Clinical and prognostic features of Langerhans cell histiocytosis in adults. (2023)
  • Author(s): Sato A, Kobayashi M, Yusa N, Ogawa M, Shimizu E, Kawamata T, Yokoyama K, Ota Y, Ichinohe T, Ohno H, Mori Y, Sakaida E, Kondo T, Imoto S, Nannya Y, Mitani K, Tojo A
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 9 Pages: 3687-3697
  • DOI: 10.1111/cas.15879
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 成人組織球症の遺伝子変異解析 (2024)
  • Author(s): 佐藤亜紀、遊佐希、小川弥穂、高森弘之、清水英悟、神保光児、横山和明、大田泰徳、井上清哉、南谷泰仁、東條有伸
  • Organizer: 第20回日本血液学会関東甲信越地方会
• [Presentation] KRAS変異を認めた治療抵抗性Rosai-Dorfman病の1例 (2024)
  • Author(s): 住谷龍平、三木浩和、岡村和美、前田悠作、大浦雅博、曽我部公子、八木ひかる、高橋真美子、丸橋朋子、原田武志、藤井志朗、中村信元、尾矢剛志、安倍正博、佐藤亜紀
  • Organizer: 第63回日本血液学会中四国地方会
• [Presentation] BRAF阻害薬とMEK阻害薬の併用治療を行ったBRAF V600E遺伝子変異陽性不確定樹状細胞腫瘍症例 (2024)
  • Author(s): 佐藤亜紀、遊佐希、小川弥穂、高森弘之、清水英悟、神保光児、 横山和明、大田泰徳、井元清哉、南谷泰仁、東條有伸
  • Organizer: 2024年日本LCH研究会学術集会
• [Presentation] BRAF遺伝子変異を有する進行・再発の組織球症に対するBRAF阻害薬とMEK阻害薬の併用療法の治療効果予測因子を解析する前方視的観察研究 (2024)
  • Author(s): 佐藤亜紀、南谷泰仁、横山和明、長村文孝、野島正寛、小野林太郎、坂本謙一、工藤耕、塩田曜子、森本哲、東條有伸
  • Organizer: 2024年日本LCH研究会学術集会
• [Presentation] Genomic features of histiocytic neoplasms in adults (2023)
  • Author(s): 佐藤亜紀、遊佐希、小川弥穂、高森弘之、清水英悟、神保光児、横山和明、大田泰徳、井上清哉、南谷泰仁、東條有伸
  • Organizer: 第85回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Genomic features of histiocytic neoplasms in adults (2023)
  • Author(s): Aki Sato, Nozomi Yusa, Miho Ogawa, Hiroyuki Takamori, Eigo Shimizu, Koji Jimbo, Kazuaki Yokoyama, Yasunori Ota, Seiya Imoto, Yasuhito Nannya, Arinobu Tojo
  • Organizer: Histiocyte society annual meeting 2023
  • Int'l Joint Research