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Unraveling the mechanism of poor response to anti-comlement drug in cold agglutinin disease treatment

Research Project

Project/Area Number 23K07859
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

植田 康敬  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30533848)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 保仙 直毅  大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10456923)
西村 純一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (80464246)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords寒冷凝集素症 / 補体 / 古典経路 / 抗補体薬 / 血管外溶血 / CAD / 自己免疫性溶血性貧血 / 補体関連疾患 / 寒冷凝集素
Outline of Research at the Start

自己免疫性溶血性貧血の一種である寒冷凝集素症(CAD)は、赤血球に対する自己抗体により自然免疫である補体の古典経路が異常に活性化され惹き起こされる。この補体古典経路を特異的に阻害する抗体薬であるスチムリマブが本邦でも承認されたが、十分な貧血改善は約半数に留まり、中には全く効果を認めない患者もいるが、原因は分かっていない。こうした患者の血液サンプルを用いて、CADの原因となる自己抗体の解析や、血中の補体成分を調べることで、CAD患者に対する抗補体薬の反応性の違いの原因を明らかとし、CADにおける補体による溶血メカニズムの詳細の解明に繋げる。

Outline of Annual Research Achievements

寒冷凝集素症に対して、抗C1sモノクローナル抗体薬であるスチムリマブが保険承認されているが、約半数では貧血の改善が不十分で、一部全く効果を認めない患者が存在する。臨床試験データにおいて反応例と不応例でその患者背景の違いは明らかでなく、不応の原因は不明で、反応性を治療前に予測することも出来ていない。本研究は寒冷凝集素症患者における抗補体薬の反応性の違いの原因を明らかにし、スチムリマブの適正使用のための知見を得るとともに、寒冷凝集素症における補体による溶血メカニズムの詳細の解明に繋げることが目的である。Hereditary cryohydrocytosis(寒冷型遺伝性有口赤血球症)の可能性を検証するために、スチムリマブに不応の患者赤血球を洗浄後4℃で16時間静置したが、何れの症例も溶血を来さず、家族歴が無いことからHereditary cryohydrocytosisの可能性は低いものと考えられた。またC1s遺伝子多型によるスチムリマブ不応については、何れの症例もスチムリマブ投与後血清補体価(CH50)が感度以下となっていることから、C1sの遺伝子多型によるスチムリマブの結合不全の可能性は低いと考えられた。このことから当院症例におけるスチムリマブ不応は、古典経路以外(レクチン経路、第2経路)の補体経路が活性化している可能性、C1sからC3活性化の過程で、従来考えられてるものとは別の活性化系が存在する可能性、あるいは血管外溶血の程度の違いなど、補体活性化後の要因である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当院で解析しているスチムリマブ不応例については、Hereditary cryohydrocytosis、C1s遺伝子多型によるスチムリマブ不応の可能性は低いと考えられため、他の機序によるスチムリマブ不応を考え、不応例における補体活性化経路を評価するための実験系の確立に取り組んだ。寒冷凝集素症患者の赤血球は、補体C3成分が沈着し、肝臓などで貪食される血管外溶血を示す。患者赤血球膜上のC3沈着を、未治療患者、スチムリマブ有効例、スチムリマブ不応例で検証するための、フローサイトメトリー法による評価方法を確立した。また寒冷凝集素であるIgMの5量体と6量体を評価する手法を、サザンブロット法で確立した。

Strategy for Future Research Activity

寒冷凝集素症に対するスチムリマブ不応例について、古典経路以外の補体活性化経路の評価を行う。具体的には患者血清中の補体因子を測定し、どの補体経路が活性化しているかを評価する。また補体活性化経路に反応例、不応例で違いが無い場合、血管外溶血の程度が異なる可能性がある。血管外溶血の評価についても実験系を確立させ、評価を行う予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results)

  • [Journal Article] Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria2024

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Journal Title

      New England Journal of Medicine

      Volume: 390 Issue: 11 Pages: 994-1008

    • DOI

      10.1056/nejmoa2308695

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Mitigating Drug Target Drug Complexes in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Switch C5 Inhibitors2023

    • Author(s)
      Nishimura Jun‐ichi、Soubret Antoine、Arase Noriko、et al.
    • Journal Title

      Clinical Pharmacology & Therapeutics

      Volume: 113 Issue: 4 Pages: 904-915

    • DOI

      10.1002/cpt.2851

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinically important change for the FACIT-Fatigue scale in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a derivation from international PNH registry patient data2023

    • Author(s)
      Cella David、Johansson Peter、Ueda Yasutaka、Tomazos Ioannis、Gustovic Philippe、Wang Alice、Patel Ami S.、Schrezenmeier Hubert
    • Journal Title

      Journal of Patient-Reported Outcomes

      Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1186/s41687-023-00609-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] A longitudinal analysis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells in patients with bone marrow failure: Results of a prospective multi‐centre study in Japan2023

    • Author(s)
      Ishiyama Ken、Yonemura Yuji、Kawaguchi Tatsuya、Hosokawa Kohei、Sugimori Chiharu、Ueda Yasutaka、Takamori Hiroyuki、Obara Naoshi、Noji Hideyoshi、Shirasugi Yukari、Ando Kiyoshi、Shichishima Tsutomu、Ninomiya Haruhiko、Chiba Shigeru、Nishimura Jun‐ichi、Kanakura Yuzuru、Nakao Shinji
    • Journal Title

      British Journal of Haematology

      Volume: 203 Issue: 3 Pages: 468-476

    • DOI

      10.1111/bjh.19048

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ORAL IPTACOPAN MONOTHERAPY INCREASES PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) RED BLOOD CELL CLONE SIZE VIA CONTROL OF INTRA- AND EXTRAVASCULAR HEMOLYSIS IN ANTI-C5- TREATED PNH PATIENTS WITH ANEMIA2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 28th European Hematology Association Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PHASE III RANDOMIZED, MULTICENTER, OPEN-LABEL COMMODORE 1 TRIAL: COMPARISON OF CROVALIMAB VS ECULIZUMAB IN COMPLEMENT INHIBITOR-EXPERIENCED PATIENTS WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 28th European Hematology Association Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SUBSTANTIAL INCREASES IN PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) RED BLOOD CELL CLONE SIZE WITH ORAL IPTACOPAN MONOTHERAPY CONFIRMS CONTROL OF HEMOLYSIS IN COMPLEMENT INHIBITOR-NAIVE PNH PATIENTS2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 28th European Hematology Association Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] EFFICACY AND SAFETY OF SWITCHING TO IPTACOPAN (IPTA) MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH) TREATED WITH THE ANTI-C5 MONOCLONAL ANTIBODY (MAB) TESIDOLUMAB (TESI)2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 28th European Hematology Association Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] SERUM BIOMARKERS AS PREDICTORS OF RESPONSE TO SUTIMLIMAB IN COLD AGGLUTININ DISEASE (CAD): A POST-HOC ANALYSIS OF PHASE 3 CARDINAL AND CADENZA STUDY DATA2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 28th European Hematology Association Congress
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Factor B Inhibition with Oral Iptacopan Monotherapy Demonstrates Sustained Long-Term Efficacy and Safety in Anti-C5-Treated Patients (pts) with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Persistent Anemia: Final 48-Week Results from the Multicenter, Phase III APPLY-PNH Trial2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] nsights from Trajectories of PIGA-Mutated Clones in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda, Jun-ichi Nishimura, Naoki Hosen et al
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Patient-Reported Improvements in Fatigue and Health-Related Quality of Life in the Phase 3 Studies Apply-PNH and Appoint-PNH Evaluating the Use of Iptacopan in C5 Inhibitor-Treated and Treatment-Naive Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Categorization of Hematological Responses to Oral Iptacopan Monotherapy in Anti-C5-Treated Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) and Persistent Anemia in the Phase III APPLY-PNH Trial and Complement Inhibitor-Naive Patients in the Phase III APPOINT-PNH Trial2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Combined Safety Data for Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease: A Post-Hoc Analysis of the Phase 3 Cardinal and Cadenza Studies2023

    • Author(s)
      Yasutaka Ueda et al
    • Organizer
      The 65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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