Development of novel therapy for AML using BCL2 inhibitor

• Project/Area Number: 23K07860
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: Venetoclax / AML / 急性骨髄性白血病 / BCL2阻害

Outline of Research at the Start

本計画では、CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) / Cas9 (Crispr Associated protein 9) systemを用いた機能的スクリーニングをBCL2を標的とした新規AML治療薬Venetoclax, Azacitidineを用いて行い、抗白血病作用メカニズムを明らかとするとともに、耐性機構として働いている分子を同定することで、新たなAML治療法開発の基盤となるシーズを創出する。

Outline of Annual Research Achievements

申請者はまず、Venetoclax存在下・Azacitidine存在下でそれぞれ全ゲノムCRISPRスクリーニングをAML細胞株に対して行い、薬剤に耐性を示す遺伝子・薬剤と協働してAML細胞死を誘導する遺伝子を抽出した。
これまでの研究結果より、VenetoclaxとAzacitidine、各々の抗白血病作用機序が解明可能となる一方で、2つの薬剤を併用した際に、どのような薬剤相乗効果が認められるかは明らかとなっていない。また、BCL2阻害剤単剤治療ではAMLに対する治療効果は乏しいことも知られており、メチル化阻害剤と併用した際に何らかの相乗効果があることが推測される。本研究では、Venetoclax+Azacitidine 併用でのCRISPR全ゲノム機能的スクリーニングを行い、その結果を上述の単剤スクリーニング結果と照合することで、2つの薬剤の相乗抗白血病効果機序を解明する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度においては、Venetoclax+Azacitidine併用下CRISPRスクリーニングを行うにあたり、両薬剤の投与濃度の検討を行い、スクリーニングを施行した。

Strategy for Future Research Activity

Venetoclax+Azacitidine併用下CRISPRスクリーニングの結果を解析中である。本解析結果と、薬剤単剤でのスクリーニング結果を照合することで、(1)単剤では抽出されたが2剤併用では消失した遺伝子群、(2)単剤では作用を示さなかったが2剤併用では抽出された遺伝子群、をそれぞれ同定する。
その後は、Venetoclax+Azacitidine併用療法を施行したAML臨床検体を用いて、治療有効・無効の背景にある遺伝子変異/発現プロファイルを解明する