Targeting mitochondrial fatty acid transportation as novel therapy for Bcl-2 inhibitor resistant leukemia

• Project/Area Number: 23K07867
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 佐藤 一也 自治医科大学, 医学部, 講師 (60382917)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 神田 善伸 自治医科大学, 医学部, 教授 (30334379) ; 冨永 薫 自治医科大学, 医学部, 教授 (20265242) ; 遠藤 仁司 自治医科大学, 医学部, 教授 (50221817)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 白血病 / ミトコンドリア / 脂肪酸 / BCL-2 / ベネトクラクス

Outline of Research at the Start

近年開発されたBCL-2阻害剤であるベネトクラクスはユニークな作用機序を有した薬剤であり、ミトコンドリア依存性の内因性細胞死の誘導（apoptotic effect）に加えて、腫瘍の酸化的リン酸化を抑制することが知られている（non-apoptotic effect）。近年、腫瘍細胞における長鎖脂肪酸のミトコンドリア輸送とβ酸化の亢進がベネトクラクスの耐性機序の一つとなっている可能性が示唆されている。本研究では、腫瘍細胞の脂肪酸輸送を阻害するあらたな動物モデルを構築し、脂肪酸代謝経路を標的としたベネトクラクスの薬剤感受性の向上及び耐性克服の可能性を探り、将来的な新規治療の開発を目指す。