| Project/Area Number |
23K07873
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
加藤 将 北海道大学, 大学病院, 講師 (10755896)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞 / 抗シトルリン化タンパク質抗体 / オートファジー / オルガネラ間相互作用 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、オートファジーおよびオルガネラ間相互作用に着目し、関節リウマチに特異的な自己抗体である抗シトルリン化タンパク質抗体の産生機序を解明することを目的とする。オートファジーがタンパク質のシトルリン化を促進する機序、オートファジーとMHC class IIを含有するオルガネラとの相互作用の発生過程、機序を解明し、いまだ不明な点が多い関節リウマチの発症メカニズム、病態に迫り、関節リウマチ新規治療法開発の基盤となる知見を得ることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチにおいてシトルリン化ビメンチンに対する免疫反応が生じるメカニズムを解明すべく研究を行った。滑膜線維芽細胞において飢餓刺激を介したオートファジーの誘導によって生じるビメンチンのシトルリン化はリソソーム阻害剤クロロキンにより、想定とは異なり、抑制はされずむしろ促進された。一方、シトルリン化ビメンチンとHLA-DRとの結合については明らかな変化は認められなかった。オートファゴソームとリソソームの融合を仲介するSNAREタンパク質syntaxin 17をノックダウンした滑膜線維芽細胞においてはビメンチンのシトルリン化は影響を受けなかった。さらに、オートファジー受容体p62をノックダウンした滑膜線維芽細胞においてもビメンチンのシトルリン化は影響を受けなかった。また、一般に血清学的陰性関節リウマチと称される抗環状シトルリン化ペプチド（シトルリン化フィラグリン）抗体陰性の患者60名から、抗シトルリン化ビメンチン抗体を有する患者を5名見出した。以上より、シトルリン化ビメンチンを中心とした免疫反応を有する関節リウマチ患者の存在が示唆され、滑膜線維芽細胞が重要な役割を果たしている可能性が考えられた。同細胞において、ビメンチンのシトルリン化はオートファジーの誘導によって生じるものの、オートリソソームの形成以前に生じていると考えられた。また、抗原提示へとつながるシトルリン化ビメンチンとHLA-DRとの結合についてはオートファジーのみならずIFN-γを中心とした経路の重要性が併せて示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画全体の約35%を令和5年度に終えることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定通り、研究計画全体の残りの約65%を令和6年度、7年度と2年間にわたり進めていく。初年度と同様に細胞実験と患者検体を用いた検討を並行して進めていく。
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