| Project/Area Number |
23K07881
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
山下 雅大 岩手医科大学, 医学部, 助教 (10606685)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川崎 靖 医療創生大学, 薬学部, 准教授 (60385549)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 間質性肺疾患 / 関節リウマチ / 間質性肺炎 / 肺線維症 |
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| Outline of Research at the Start |
１，扁平上皮細胞株SK-MEL-1 細胞を用いて外的刺激によるUIP 発症のpriming にMUC5B SNP のvariant が関与するのか検討する。
２，マクロファージ機能に影響を与えるMUC5B 糖鎖修飾位置を特定する。
３，特定されたそのoligosaccharideを作成する。
４，マクロファージ機能に就職を与えることが分かっている単糖類Galactose、③で作製したMUC5B における責任糖鎖oligosaccharide をSKG/Jcl マウスに腹腔あるいは気道注入することでILD の病態に変化が生じるか検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチではRA-UIPの他RA-NSIPを含め様々な肺病変を合併することが知られている。これら肺病変を合併する患者では、高齢者、RF, 抗CCP抗体陽性者の頻度が高いという点が共通している。しかしながら、基礎疾患が同じであるにも拘わらずなぜ間質性肺疾患の病型に多様性が生まれ得るのか？」あるいはRA-UIPとRA-NSIPの違いを生み出す分子生物学的機序の相違点は何かは明らかにされていない。MUC5Bは分泌性糖蛋白であるが、そのpromotor領域のSNPは特発性肺線維症（IPF/UIP）、リウマチ性(RA-UIP)あるいは慢性過敏性肺臓炎の発症に関連することが報告されている。またそのようなSNPを有する患者においてはMUC5B糖蛋白が肺組織に過剰に分泌することが分かっている。MUC5BIPF/UIPあるいはRA-UIPの病態形成機序にどのように関与しているのかは明らかでないが、疾患の進行に関与している可能性が予想されている。
そこで今回、RA患者においては内在性の免疫異常のprimingによりILDが生じるが、糖鎖がRA肺病変の進展に影響を与えるという作業仮説を立てた。SKG/Jclマウス(Balb. ZAP70mlSaka/Jcl)は自然経過においてリウマチ因子陽性を伴う関節炎に加え間質性肺疾患を合併することが知られているが、この肺病変はTH17陽性T細胞の活性化に伴うIL-17AとGM-CSFが関与していることが報告されている。またIL-17Aの効果を増強することが知られている真菌成分である多様類zymosanを腹腔投与した場合、好中球性肺傷害が増強することが報告されている。今回、生後8週から12週のSKGマウスに単糖類マンノース、ガラクトースを毎回3μgを定期的に経口摂取させ。vehicleおよびマンノースと比較してガラクトースでBAL細胞数および好中球数の増加を伴う肺病変の顕著な悪化が確認された。またガラクトース摂取マウスではBAL TGFbの増加が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
SKG/Jclマウス(Balb. ZAP70mlSaka/Jcl)は生後28週で解剖した場合に肺病変が生じることが報告されている。またzymosan投与後の評価も12週時点（生後19週から24週）で行われており、一回の実験に要する期間が長いため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、ラクトースとマルトースの二糖類でも類似した結果が認められるのか、また経口投与だけではなく気道投与でも類似した結果が認められるのか、さらにはガラクトースによる悪化に関連するeffector細胞と標的分子を探索する。
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