SLEにおける精神症状発症におけるTREM2を介したマイクログリア活性化機序の解明

• Project/Area Number: 23K07882
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 有沼 良幸 北里大学, 医学部, 講師 (30527437)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2026: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 神経精神ループス / マイクログリア / sTREM2 / MS4A4A / 全身性エリテマトーデス

Outline of Research at the Start

神経精神ループスの1つとしての精神症状はの病態において近年、モデルマウスにてマイクログリアの活性化が病態の形成と関連していること明らかとなったがヒトでは明らかでない。マイクログリア活性化因子がの1つがTREM2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2: TREM2)および可用性TREM2 (soluble TREM2: sTREM2)である。本研究ではdNPSLEにおいてマイクログリア活性化であるTREM2/sTREM2発現を規定する機序およびヒトにおけるバイオマーカーとしての有用性を確立する。

Outline of Annual Research Achievements

マイクログリアを分離するための予備実験を行ったが分離が難しく苦慮している。現在まずwild typeでのin vitroでのマイクログリア状のMS4A4A発現検出のため、細胞株でのMS4A4Aの発現を測定しているが、細胞株とサイトカイン刺激によるマクロファージへの分化過程でその発現が異なること検出できることは判明した。この結果をもって、まずはin vitroでprimary maicrogliaを用いてその測定と、sTREM2刺激によるIRF8発現量の変化を見ることを目標とする。さらにin vivoの実験としてはMRL/lprの継代が確立していないことから新たな施設での樹立を目指さなければならない。ヒト検体について治療後の髄液中でのsTREM2の変化をわずかな症例ではあるが測定できている。一定の結果を得るにはさらなる測定数の増加が必要である。なお今後はバイオマーカーとしての意義を検討する必要があることから、前向きに患者を登録し規模を拡大して前向き観察研究として進めていく予定を考えている。さらに1型インターフェロン受容体に対するモノクローナル抗体が既に上市され治療薬として用いられておりこれら患者における精神症状の変化を単施設での小数例において検討した。その結果、疼痛に関する患者報告アウトカムについては著明な改善を認めることから、MS4A4Aの発現とsTREM2との関連についてマウスモデルを用いてそのメカニズムを説明できるような実験も行いたい。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

WTマウスおよびMRL/lprマウスの継代ができておらず、マイクログリアにおける直接的な実験が進展しなかったため。

Strategy for Future Research Activity

まずはWTモデルを用いてマイクログリアの単離を確実に行えるようにすることが必要である。次にループスも出るマウスの現施設での樹立が必要である。またヒト検体を用いた検討主行うことから多施設共同での検体収集および前向き観察研究が必要となる。