| Project/Area Number |
23K07887
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kobe City Medical Center General Hospital(First Clinical Division, Second Clinical Division, Third |
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Principal Investigator |
大村 浩一郎 地方独立行政法人神戸市民病院機構神戸市立医療センター中央市民病院(第1診療部、第2診療部、第3診療部, 中央市民病院, 臨床免疫研究部 部長 (40432372)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | I型インターフェロン / 全身性エリテマトーデス / ISG signature score / 疾患活動性 / 分子的寛解 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は2021年から、すべてのSLE患者のすべての外来受診時に寛解(DORIS寛解）、低疾患活動性(LLDAS)を評価しデータベースに登録していくシステムを立ち上げ、さらにすべての外来受診時の採血時に血漿、末梢血単核球（PBMC）、全血RNAを保存することを開始している。本研究では全血のRNA-Seqデータを用い個々の患者の末梢血遺伝子発現から、DORIS寛解状態にある個々の患者の分子的な評価を行い、分子的寛解といえる状態の程度・頻度を調べ、さらには再燃との関連や血清学的な活動性指標（低補体や抗DNA抗体）との関連、グルココルチコイド減量との関連を解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
SLEの活動性と関連する遺伝子を明らかにするために、SLEの治療前活動期の患者14例、低疾患活動性患者10例、寛解患者10例と健常者20例の全血RNA-Seqを行った。まずはSLEの活動性と強く関連すると言われているtype I interferon (IFN)-stimulated gene (ISG) signatureに注目し、その代表する4つの遺伝子（IIFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2）の遺伝子発現を標準化し足した数値をISG-signature scoreとして算出した。このscoreと疾患活動性を表すSLEDAIの相関を求めると強い相関を示した。次に疾患活動性をもっともよく表す遺伝子の組み合わせを明らかにするために、これまでに報告されている12種類のISG signature geneの組み合わせを用いて、SLE疾患活動性（SLEDAI）との相関係数およびそのp値を求めると、上述の４遺伝子の組み合わせが最も低いp値を示し、中には全く相関しない組み合わせもあった。
また、治療前の患者群のscoreは低疾患活動性の患者群より有意に低値であったが、寛解患者と低疾患活動性患者の間ではscoreに差がなかった。一方、健常者と比較すると寛解患者のscoreは有意に高く、このことからこの４つの遺伝子は活動性とも関連する(disease activity genes)が、疾患を規定している遺伝子（disease state genes）でもあることがわかった。
さらに、ISG-signature scoreを治療前後（治療前と治療1か月後）で比較したところ、7例は明らかに低下（25%以上）、8例はほとんど低下しなかった（20%以下）。低下群と非低下群を規定している要因を現在検索中であるが、グルココルチコイドの初期量と1か月後の量が一因となっているようであった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
インターフェロンシグニチャに関する実験は当初の予定以上に進行しているが、SLE寛解患者と健常者との遺伝子発現の比較は少し遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは、インターフェロンシグニチャのすべての遺伝子の組み合わせで最も疾患活動性と相関するシグニチャを検討する。同様に罹患臓器別や血清学的マーカー（補体や抗DNA抗体）と最も相関するシグニチャも検索する。また、そのvalidationを京都大学もしくは公共データベースを用いて行う。
次に、寛解患者と健常者で発現の異なる遺伝子群（differentially expressed genes: DEG)を明らかにし、どのような遺伝子が正常化しにくいのかを明らかにする。そこから分子的寛解の度合いを個々の患者で確定することができる。
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