| Project/Area Number |
23K07895
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
一瀬 邦弘 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (60437895)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石垣 和慶 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (00790338)
井川 敬 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (80782581)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 老化細胞 / ポドサイト / ループス腎炎 / 全身性エリテマトーデス / I型IFN |
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| Outline of Research at the Start |
自己免疫疾患では老化細胞が臓器局所に蓄積して, 様々な炎症性タンパク質を産生し, 線維化などの組織障害を引き起こすことが想定されている。ループス腎炎患者においては発症早期から老化細胞が蓄積しており, その除去が病態改善につながる可能性がある。本研究ではヒトの腎細胞/組織や全身性エリテマトーデス(SLE)マウスモデルにおけるプロテオミクスやトランスクリプトミクス解析を行い, 網羅的なオミックスデータをもとに, 1)治療反応性に関与する老化ポドサイトのバイオマーカーの同定, 2)老化ポドサイトのシグナル分子の解明および3) 老化ポドサイトの治療標的分子の探索を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の学術的独自性と創造性は、予備的研究から得られた成果と方法論の確立に基づく。すなわち、MRL/lprマウスやヒトの腎生検サンプルを用いた基礎的検討を通じ、フローサイトメトリーによるポドサイトの単離方法を確立し、プロテオミクスやトランスクリプトミクス解析を可能とした点である。また、ポドサイトが糸球体濾過障壁を超えた免疫細胞や免疫複合体との相互作用により、細胞機能が変化するメカニズムを明らかにし、これらの細胞が腎臓における重要なエフェクター細胞であることを示した。令和5-6年度には、ヒト腎生検サンプルを用いてRNA-seq解析を行い、老化細胞シグナルと臨床的背景との関連を調査し、血中β2MGと老化関連バイオマーカーの高発現との関連を明らかにした。β2MGの研究は、老化促進因子としての役割だけでなく、ポドサイトにおける老化シグナル変化や炎症反応誘導における役割を解明することにも焦点を当てる。さらにI型IFN発現が、全身性エリテマトーデス発症早期に合併したループス腎炎では晩期に合併したものよりも有意に高値であることを見出し、I型IFNを標的とした治療薬の投与タイミングについての判断材料となる可能性がある。本研究は、自己免疫疾患に伴う腎疾患におけるインフラマエイジングの早期誘導メカニズムを明らかにすることで、加齢による腎機能低下の予防に寄与し、早期診断、疾患活動性の評価、新たなバイオマーカーの探索、および治療標的分子の同定を可能にすることを目指している。これらの成果は、ループス腎炎をはじめとする自己免疫疾患の治療における新たなパラダイムを提供するものであり、将来的にはこれらの知見が他の疾患領域にも応用される可能性を秘めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究は、予備的研究成果に基づいて、LN患者21名の腎生検サンプルを用いたRNA-seq解析が実施された。この解析では、199種類の老化関連遺伝子が高発現している群と低発現群が比較され、高発現群で血中β2MGの値が有意に高いことが明らかにされた。この結果から、β2MGが老化促進因子として機能している可能性が示唆される。さらに、ポドサイトにおけるβ2MGの表現と老化シグナルの変化に焦点が当てられた。特に、β2MGがメガリンと結合することでポドサイトにおいても老化細胞シグナルや炎症反応が誘導される可能性が示された。これらの成果から、ポドサイトが糸球体濾過障壁を超えた免疫細胞や免疫複合体との相互作用を通じて腎機能に影響を与えることが示される。また、I型IFNの発現がループス腎炎発症早期において有意に高いことが見出され、これが治療薬の投与タイミングの判断材料になることが示された。この発見は、治療介入の新たなタイミングを提案するものであり、病態の理解を深めるものである。このように、本研究は既存の知見を拡張し、疾患の早期発見、活動性の評価、新たなバイオマーカーの探索、治療標的の同定に貢献するものである。特に、自己免疫疾患に伴う腎疾患の治療において新たなパラダイムを提供し、将来的には他疾患への応用も期待される。総じて、本研究は計画どおりに進行しており、腎疾患の理解と治療に向けた重要な進展を遂げている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5-6年度には、ヒト腎生検サンプルを用いて、RNA-seq解析を通じて老化細胞シグナルと臨床的背景との関連を深掘りする。この期間中、特にポドサイトの老化メカニズムを明らかにするために、β2MGによる刺激実験を拡大し、その結果生じるサイトカインやケモカインの変化を詳細に調査する。また、β2MGとメガリンとの相互作用を利用して、老化細胞シグナルの変化を調査する。この段階の研究成果は、老化細胞が腎疾患進行において果たす役割を理解するための基盤を形成する。令和6-7年度では、SLEモデルマウスのポドサイトを用いた研究を推進する。フローサイトメーターによるポドサイトの単離技術を用いて、病態が進行するにつれて変化する老化細胞マーカーを同定する。さらに、シングルセルRNA-seqを活用して、ポドサイトの老化に関与する遺伝子の発現パターンの異質性を評価する。これにより、老化関連遺伝子の病理的な役割をより詳細に解明し、将来的にはこれらの知見を臨床へと繋げるための研究を行う。令和7年度には、特定された老化関連遺伝子AおよびBの機能を抑制する低分子化合物の探索を開始する。長崎大学先端創薬イノベーションセンターとの共同でハイスループットスクリーニングを実施し、効果的な化合物を同定する。選ばれた化合物は、MRL/lprマウスモデルにおいて老化ポドサイトの機能転換や除去、および腎機能への影響を評価する試験に使用する。 これらの推進方策を通じて、老化細胞が腎疾患の発症と進行にどのように関与しているのかを明らかにし、新たな治療目標の特定および治療法の開発に寄与することを目指す。
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