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Elucidation of drug resistance mechanisms of multidrug-resistant respiratory-associated filamentous mycoses and their application to diagnosis and therapy

Research Project

Project/Area Number 23K07936
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

梅山 隆  国立感染症研究所, 真菌部, 室長 (20360696)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords薬剤耐性 / 真菌症 / 糸状菌 / ゲノム編集 / ゲノム解析
Outline of Research at the Start

深在性真菌症の中でも侵襲性肺アスペルギルス症とムーコル症を含む糸状菌感染症は、最も有効とされている治療薬を用いても致命率が50%を超える。薬剤耐性による難治化が臨床上大きな問題となっているだけでなく、環境中にも耐性株が拡散して世界規模の課題になっているが、薬剤耐性機構の詳細は未だ明らかになっていない。
本研究は、①ゲノム編集技術を用いた多剤耐性病原糸状菌のアゾール耐性機構の検証、②ゲノム編集技術を用いた変異株ライブラリ作製とスクリーニングによるアムホテリシンB耐性に関係する遺伝子探索、により多剤耐性糸状菌の薬剤耐性メカニズムを解明し、早期耐性検出法と新しい治療法の開発に貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

深在性真菌症の中でも侵襲性肺アスペルギルス症とムーコル症を含む糸状菌感染症は、最も有効とされている治療薬を用いても致命率が50%を超える。薬剤耐性による難治化が臨床上大きな問題となっているだけでなく、環境中にも耐性株が拡散して世界規模の課題になっているが、薬剤耐性機構の詳細は未だ明らかになっていない。
本研究は、ゲノム編集技術を用いた多剤耐性病原糸状菌のアゾール耐性機構の検証、ゲノム編集技術を用いた変異株ライブラリ作製とスクリーニングによるアムホテリシンB耐性に関係する遺伝子探索、により多剤耐性糸状菌の薬剤耐性メカニズムを解明し、早期耐性検出法と新しい治療法の開発に貢献する。
令和5年度では、対象としていたLomentospora属やCunninghamella属以外に、多剤耐性病原糸状菌であるFusarium属に関して、所属施設保有の25菌株のゲノム解析を行った。Nanopore long read sequencer MinIONを用いて配列情報を取得後、全ゲノムを利用した分子系統解析および菌種再同定を行った。薬剤耐性に関する遺伝子を抽出して比較を進めている。
アスペルギルスCRISPRライブラリについては、Aspergillus fumigatusに導入したライブラリの評価を行った。導入した菌体からDNA回収後に、20 bpの認識配列をPCR増幅し、次世代シーケンサーで配列を取得し、レファレンスゲノムへのマッピングにより、導入した10403種類のうち約2500種類の配列を確認できた。導入効率を上げるために検討を続けている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Aspergillus以外の菌種において、ゲノム編集技術の導入が予想通りに進んでいない。基盤情報としてのゲノム解析は順調に機能している。

Strategy for Future Research Activity

今後、A. fumigatusのCRISPRライブラリを用いた薬剤耐性に関する遺伝子スクリーニングを行う。Lomentospora属、Cunninghamella属、Fusarium属へのゲノム編集技術の導入を試み、薬剤耐性関連遺伝子の解析を進める。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Real-time monitoring of mycelial growth in liquid culture using hyphal dispersion mutant of <i>Aspergillus fumigatus</i>2024

    • Author(s)
      Miyazawa Ken, Umeyama Takashi, Takatsuka Shogo, Muraosa Yasunori, Hoshino Yasutaka, Yano Shigekazu, Abe Keietsu, Miyazaki Yoshitsugu
    • Journal Title

      Medical Mycology

      Volume: 62 Issue: 3

    • DOI

      10.1093/mmy/myae011

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Whole Genome Analysis of Cunninghamella bertholletiae: Insights into Multi-Drug Resistance and High Virulence.2024

    • Author(s)
      Takashi Umeyama, Ken Miyazawa, Shogo Takatsuka, Yasunori Muraosa, Yasutaka Hoshino, Tsuyoshi Sekizuka, Makoto Kuroda, Yoshitsugu Miyazaki
    • Organizer
      11th Advances Against Aspergillosis & Mucormycosis Conference
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aspergillus fumigatusの細胞死誘導因子の機能解析2023

    • Author(s)
      宮澤 拳、高塚翔吾、壇辻百合香、犬飼達也、梅山 隆、星野泰隆、村長保憲、山越 智、宮﨑義継
    • Organizer
      第 22 回糸状菌分子生物学コンファレンス
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Aspergillus fumigatusの増殖曲線の関数近似2023

    • Author(s)
      宮﨑義継、宮澤 拳、高塚翔吾、梅山 隆、村長保憲、星野泰隆
    • Organizer
      第72回日本感染症学会東日本地方会学術集会/第70回日本化学療法学会東日本支部総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 血液疾患における真菌症疑いのパラフィン包埋組織からの遺伝子検査2023

    • Author(s)
      星野泰隆、阿部雅広、梅山 隆、宮澤 拳、越川拓郎、高塚翔吾、村長保憲、篠原孝幸、定本聡太、宮﨑義継
    • Organizer
      第72回日本感染症学会東日本地方会学術集会/第70回日本化学療法学会東日本支部総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] インフルエンザ続発性肺アスペルギルス症の重症化メカニズムに関する研究2023

    • Author(s)
      高塚翔吾、宮澤 拳、梅山 隆、村長保憲、星野泰隆、澁谷和俊、宮﨑義継
    • Organizer
      第72回日本感染症学会東日本地方会学術集会/第70回日本化学療法学会東日本支部総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 蛍光イメージングと電気抵抗値を用いたAspergillus fumigatus―細胞間相互作用のリアルタイム評価―2023

    • Author(s)
      覺野重毅、柴田 渉、山田康一、梅山 隆、宮﨑義継、掛屋 弘
    • Organizer
      第67回日本医真菌学会総会・学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Aspergillus fumigatusの推定α-1,3グルカン合成酵素Ags3の合成多糖の解析2023

    • Author(s)
      宮澤 拳、梅山 隆、浦井 誠、高塚翔吾、村長保憲、星野泰隆、矢野成和、阿部敬悦、宮﨑義継
    • Organizer
      第67回日本医真菌学会総会・学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 感染カイコ組織検体を対象としたin situ hybridization法による真菌の検出2023

    • Author(s)
      村山琮明、定本聡太、雨宮和紀、篠崎 稔、梅山 隆、宮﨑義継、栃木直文、澁谷和俊
    • Organizer
      第67回日本医真菌学会総会・学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 治療方針決定に必要な糸状菌感染症の診断と展望2023

    • Author(s)
      篠原孝幸、梅山 隆、高塚翔吾、阿部雅広、名木 稔、村長保憲、星野泰隆、宮﨑義継
    • Organizer
      第67回日本医真菌学会総会・学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 濁度法によるAspergillus fumigatus菌糸分散株の菌糸生育のリアルタイム濁度測定法の確立2023

    • Author(s)
      宮澤 拳、梅山 隆、高塚翔吾、村長保憲、星野泰隆、阿部敬悦、宮﨑義継
    • Organizer
      第42回 関東医真菌懇話会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 特別発言. 移植患者の病理組織からの真菌診断2023

    • Author(s)
      宮﨑義継、阿部雅広、星野泰隆、篠原孝幸、定本聡太、梅山 隆
    • Organizer
      第97回日本感染症学会総会・学術講演会、第71回日本化学療法学会学術集会合同学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アスペルギルスの基礎研究2023

    • Author(s)
      宮﨑義継、宮澤 拳、高塚翔吾、村長保憲、星野泰隆、梅山 隆
    • Organizer
      第97回日本感染症学会総会・学術講演会、第71回日本化学療法学会学術集会合同学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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