• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Hippo pathway-independent regulation of lipolysis by MOB1

Research Project

Project/Area Number 23K08009
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

西尾 美希  神戸大学, 医学研究科, 講師 (10467897)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords肥満 / Hippo経路 / 脂肪分解 / lipolysis
Outline of Research at the Start

肥満は、2型糖尿病・心血管疾患・癌などの原因となり、世界的に大きな医学的問題である。肥満軽減やインスリン抵抗性改善のために脂肪分解を標的とする治療法が注目されているが、これを直接ターゲットにする治療法はまだ臨床で使われていない。Hippo経路による脂肪細胞分化制御などの報告はあるが、Hippo経路分子と脂肪分解についての報告はまだない。
準備実験から、MOB1欠損マウスはMSTやYAP/TAZ非依存性の脂肪分解亢進により、肥満抵抗性などを示すことを見出しつつあり、本研究では、MOB1欠損による脂肪分解促進機構の解明と、MOB1を標的とする新しい肥満やインスリン抵抗性改善薬開発の可能性も検討する。

Outline of Annual Research Achievements

肥満は、2型糖尿病・心血管疾患・癌などの原因となり、世界的に大きな医学的問題であることは周知の事実である。肥満の軽減やインスリン抵抗性改善のために脂肪分解を標的とする治療法が注目されているものの、脂肪分解を直接ターゲットにする治療法は、まだ臨床で使われていない。
これまでにHippo経路による脂肪制御機構としては、活性化TAZが転写因子PPARγの活性を抑制することで脂肪細胞分化を抑制すると説明されている。一方、マウスにおいて成熟した脂肪細胞におけるHippo経路分子の異常による表現型は一貫せず、その機構などまだ不明な点が多い。また、準備実験から高脂肪食を投与した野生型マウスの白色脂肪ではMOB1の発現増強を見るものの、これによるYAP/TAZの発現低下は見られず、逆にYAP/TAZの発現は亢進することから成熟脂肪細胞においては、MOB1はYAP/TAZと独立に制御されることが考えられた。そこで成熟脂肪細胞特異的にMOB1を欠損するマウスを作製したところ、高脂肪食による肥満に抵抗性になること、野生型マウスと食事摂取量、行動量に差はないものの酸素消費量は亢進していること、白色脂肪における脂肪分解活性が高く、これは上昇したPKA活性に依存すること、インスリン感受性が高く、炎症細胞浸潤が弱いこと、脂肪細胞のみならず肝細胞における脂肪の蓄積も低下することを見出した。このようなことから、MOB1は、脂肪分解を制御することで肥満やインスリン抵抗性を制御する機構であることを見出しつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MOB1による脂肪分解制御機構の解析のために、Adipoq-Creマウスを用いて、成熟脂肪細胞特異的なMOB1欠損するマウスを作製したところ、このマウスでは高脂肪食下において肥満抵抗性を示し、各脂肪組織および異所性の脂肪蓄積が低下していた。また野生型マウスと比較して高脂肪食摂取量、行動量に差はないものの酸素消費量は亢進していることを見出した。このマウスでは定常時の遊離グリセロールおよび遊離脂肪酸が増加していることから脂肪分解の亢進を見たため、脂肪分解に関わるPKAおよびATGL、HSLなどのリパーゼの活性化の有無を検討したところ、これらの活性化が肥満抵抗性の一因を担っていることが示唆された。現在はMOB1欠損によりPKAが活性化する機構についての解析も進めている。また、野生型とMOB1欠損各脂肪組織における、タンパク質レベルでのHippo経路構成分子やPPARγを含むin vivo脂肪細胞分化関連分子などの発現変化の検討や、マイクロアレイを用いたRNAレベルでの脂肪細胞分化、脂肪酸・TAG合成、脂肪分解、糖代謝、肥満に関連する遺伝子群変化、及びYAP/TAZの下流転写標的分子発現変化の検討も行った。
また、MOB1欠損による、脂肪細胞分化能変化の検討のため薬剤誘導性にMOB1を欠損できる脂肪細胞分化能を有する脂肪前駆細胞を樹立し、in vitroでも脂肪細胞分化誘導後のMOB1欠損により脂肪の蓄積が低下することも確認することができた。

Strategy for Future Research Activity

野生型とMOB1欠損脂肪組織におけるマイクロアレイの解析結果を参考に、MOB1欠損による脂肪分解亢進を引き起こすPKA活性化機構の詳細な解析を行うとともに、脂肪分解以外にも脂肪酸β酸化や脂肪酸合成能やトリグリセリド合成能の検討を行う。
また、現在みられている表現型のYAP/TAZ依存性の有無を検討する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2024 2023

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] Role of MOB1 in murine mature adipocytes in vivo2024

    • Author(s)
      Keiko Yamaguchi, Miki Nishio, Katsuya Yuguchi, Junji Otani, Hidekazu Furuzawa, Riko Tokita, Tomohiko Maehama, Akira Suzuki
    • Organizer
      The 6th UW-KU International Joint Symposium
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるMOB1の機能解析2023

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、湯口勝也、大谷淳二、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂肪細胞におけるMOB1の機能解析2023

    • Author(s)
      山口慶子、西尾美希、湯口勝也、大谷淳二、古澤秀和、鴇田瑠香、前濱朝彦、鈴木聡
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi