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Overcoming antibody-mediated rejection by regulating follicular T cells and memory B cells/plasma cells

Research Project

Project/Area Number 23K08048
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

井手 健太郎  広島大学, 病院(医), 講師 (50511565)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords抗体関連型拒絶反応 / 濾胞性ヘルパーT細胞
Outline of Research at the Start

抗体関連型拒絶反応 (ABMR) に対する治療法は確立されておらず、新規治療法の開発が望まれている。本研究では高感作マウスモデルを用い、cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)の細胞外ドメインとヒトIgG1のFc部分との融合蛋白であるCTLA4-Igによる濾胞性ヘルパーT細胞 (Tfh) の抑制と、免疫グロブリン (intravenous immune globulin: IVIG) やボルテゾミブなどによる抗体産生細胞の抑制を組み合わせることによりドナー特異的抗HLA抗体 (DSA) 産生が制御可能か否かを明らかにするとともに、ABMRに対する新規治療法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

抗体関連型拒絶反応 (ABMR) は移植臓器廃絶の主要な原因の1つであり、ドナー特異的抗HLA抗体 (DSA) の存在はABMRの危険性を高める。従って移植前のレシピエント血清中にDSAが高度に存在する場合は、移植禁忌とされている。我々はこのような高感作移植希望患者に対して、B細胞分化様式に即した脱感作療法を独自に考案し、DSA産生を制御し移植を可能とさせた。しかし移植後に新規に産生されたDSA (de novo DSA) によるABMRに対しては、治療法が確立されておらず、新規治療法の開発が望まれている。我々は濾胞性ヘルパーT細胞 (Tfh)と記憶B細胞および形質細胞を制御することで、de novo DSA産生が抑制される可能性についての知見を得た。本研究では高感作マウスモデルでB細胞分化様式に即した新規DSA産生制御法について検証し、今後の実臨床への応用を目的とした。
C57/BL6マウス (class I H-2Kb)にBalb/cマウス (class I H-2Kd) 由来の皮膚を2回移植することで、抗ドナー抗体を有するマウスが作製する可能となる。この感作マウスの末梢血および脾臓内のTfh細胞(CD4+CXCR5+PD-1+)の動態を解析した。その結果、感作が不十分であったためか抗ドナー抗体の検出が不良であったマウスではTfh細胞の検出はできなかったが、抗ドナー抗体の検出が可能であったマウスでは、末梢血にTfh細胞の検出が可能であった。今後、抗ドナー抗体の検出が可能であったマウスに対して、CTLA4-Igや抗CD20抗体を投与し、末梢血および脾臓内におけるTfh細胞(CD4+CXCR5+PD-1+)の動態を解析する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

自研究室における研究協力者の変更により、動物実験およびフローサイトメトリー手技の習得に想定外の時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

動物実験およびフローサイトメトリー手技の習得が終了したので、今後はCTLA4-Igや抗CD20抗体を投与し、末梢血および脾臓内におけるTfh細胞(CD4+CXCR5+PD-1+)の動態解析、感作マウスに各種薬剤投与した後のDSA推移の解析、薬剤の最適な組み合わせおよび投与のタイミングを検討し、新規治療法を立案する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Anti-Donor T-Cell Responses Are Not Necessarily Attenuated During Cytomegalovirus Infection in Kidney Transplant Recipients2024

    • Author(s)
      Ide Kentaro、Tanaka Asuka、Tanaka Yuka、Nakano Ryosuke、Sakai Hiroshi、Ono Kosuke、Mochizuki Tetsuya、Arata Ryosuke、Hakoda Keishi、Imaoka Koki、Fukuhara Sotaro、Bekki Tomoaki、Tahara Hiroyuki、Ohira Masahiro、Ohdan Hideki
    • Journal Title

      Transplantation Proceedings

      Volume: 56 Issue: 3 Pages: 521-525

    • DOI

      10.1016/j.transproceed.2024.01.039

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腎移植の長期生着を見据えた免疫モニタリング・個別化医療の実践2024

    • Author(s)
      井手健太郎
    • Organizer
      第57回日本臨床腎移植学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 血液型不適合移植2023

    • Author(s)
      井手健太郎
    • Organizer
      第59回日本移植学会総会オータムセミナー
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Anti-donor T cell responses are not necessarily attenuated during CMV infection in kidney transplant recipients.2023

    • Author(s)
      Kentaro Ide, Asuka Tanaka, Yuka Tanaka, Ryosuke Nakano, Hiroshi Sakai, Kosuke Ono, Tetsuya Mochizuki, Ryosuke Arata, Keishi Hakoda, Koki Imaoka, Sotaro Fukuhara, Tomoaki Bekki, Hiroyuki Tahara, Masahiro Ohira, Hideki Ohdan
    • Organizer
      The 18th Congress of the Asian Society of Transplantation
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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