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大動脈弁異所性石灰化に関わる核内受容体ファミリーの解析と新規治療の構築について

Research Project

Project/Area Number 23K08064
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

瀬谷 和彦  弘前大学, 医学研究科, 助教 (40281919)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 于 在強  弘前大学, 医学研究科, 助教 (40624268)
大徳 和之  弘前大学, 医学研究科, 教授 (50374822)
皆川 正仁  弘前大学, 医学研究科, 教授 (50374830)
今泉 忠淳  弘前大学, 医学研究科, 教授 (90232602)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords大動脈弁狭窄症 / 異所性石灰化 / 核内受容体 / aortic valve / calcification
Outline of Research at the Start

大動脈弁狭窄症は大動脈弁の硬化により開閉が制限される病態で、最終像が心不全となる。非可逆的石灰化の進行が原因で予後が悪い。
治療には大動脈弁置換術及び経カテーテル弁留置術等が行われているが、その侵襲性で耐術困難症例が約20%存在する故、薬物治療法の開発が急務である。
核内受容体の多くは、石灰化調節に関わることが知られている。
本研究は、核内受容体に着目して各々の弁異所性石灰化調節能を解析し、その分子制御機序や病態生理学的意義を明らかにするものである。
本研究の成果は、大動脈弁特異的に石灰化を制御する活性物質を同定し、石灰化進行を抑制する薬剤開発など新規の治療戦略の構築につながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

大動脈弁狭窄症は大動脈弁の硬化により開閉が制限される病態で、最終像が心不全となる。異所性石灰化の非可逆的進行が予後悪化に寄与する。大動脈弁置換術及び経カテーテル弁留置術等による治療が行われているが、耐術困難症例が約20%存在し、薬物治療法の開発が急務である。大動脈弁で起こる異所性石灰化の機序は未だに不明な点が多く、有効な薬物の開発につながっていない。
申請者らは最近、核内受容体、プレグナンX受容体が非炎症性に弁異所性石灰化を刺激することを見出した。一般に、核内受容体の多くは、石灰化調節に関わることが知られているが、弁異所性石灰化への寄与は不明な点が多い。
そこで、本研究では炎症性サイトカイン、TNF-α/IL-1β添加や高リン酸条件下で弁間質細胞(HAVICs)の石灰化を誘発し、これに対する各種核内受容体アゴニストの反応を薬理学的に検証した。
48種類知られている核内受容体のうち、アゴニストの存在が明らかになっている32種類を選び、石灰化はアリザリンレッドを用いて評価した。合わせてこれらアゴニストのHAVICsに対する細胞傷害活性(ネクローシス、アポトーシス)も検証した。
その結果、ビタミンD3受容体やプロゲステロン受容体の活性化がサイトカインや高リン酸誘発性HAVIC石灰化を抑制する効果を有することを見出した。
現在他の核内受容体についても検証を進めているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

石灰化促進作用を有する核内受容体以外に、HAVIC石灰化を抑制する作用を有する核内受容体を見出すことができたのが大きな理由である。
これらの結果は核内受容体が弁石灰化を調節する役割を担う可能性を示唆しており、さらに研究を進め、薬物開発への可能性を検証していく所存である。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降は、さらに多くの核内受容体について大動脈弁石灰化調節能を明らかにし、その調節機構を薬理学的、分子生物学的に検証し、明らかにしていく。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results)

  • [Journal Article] Possible involvement of DExD/H box helicase 60 in synovial inflammation of rheumatoid arthritis: role of toll-like receptor 3 signaling2024

    • Author(s)
      Nakamura Yuzuru、Ishibashi Hikaru Kristi、Saruga Tatsuro、Imaizumi Tadaatsu、Kurose Akira、Tachizaki Mayuki、Kawaguchi Shogo、Seya Kazuhiko、Sasaki Eiji、Ishibashi Yasuyuki
    • Journal Title

      Molecular Biology Reports

      Volume: 51 Issue: 1 Pages: 131-131

    • DOI

      10.1007/s11033-023-09063-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Resiquimod Induces C-C Motif Chemokine Ligand 2 Via Nuclear Factor-Kappa B in SH-SY5Y Human Neuroblastoma Cells2024

    • Author(s)
      Kaizuka Masatoshi、Kawaguchi Shogo、Tatsuta Tetsuya、Tachizaki Mayuki、Kobori Yuri、Tanaka Yusuke、Seya Kazuhiko、Matsumiya Tomoh、Imaizumi Tadaatsu、Sakuraba Hirotake
    • Journal Title

      NeuroMolecular Medicine

      Volume: 26 Issue: 1 Pages: 16-16

    • DOI

      10.1007/s12017-024-08782-5

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The inhibitory effect of DIF-3 on polyinosinic?polycytidylic acid-induced innate immunity activation in human cerebral microvascular endothelial cells2024

    • Author(s)
      Araya Ryusei、Men Shihu、Uekusa Yoshinori、Yu Zaiqiang、Kikuchi Haruhisa、Daitoku Kazuyuki、Minakawa Masahito、Kawaguchi Shogo、Furukawa Ken-Ichi、Oshima Yoshiteru、Imaizumi Tadaatsu、Seya Kazuhiko
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 154 Issue: 3 Pages: 157-165

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.01.005

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression of interferon-stimulated gene 20 (ISG20), an antiviral effector protein, in glomerular endothelial cells: possible involvement of ISG20 in lupus nephritis2023

    • Author(s)
      Karasawa Takao、Sato Riko、Imaizumi Tadaatsu、Fujita Masashi、Aizawa Tomomi、Tsugawa Koji、Mattinzoli Deborah、Kawaguchi Shogo、Seya Kazuhiko、Terui Kiminori、Joh Kensuke、Tanaka Hiroshi
    • Journal Title

      Renal Failure

      Volume: 45 Issue: 1 Pages: 2224890-2224890

    • DOI

      10.1080/0886022x.2023.2224890

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Wnt5a pathway was not involved in the progression of valve calcification in calcific aortic valve stenosis2023

    • Author(s)
      Zaiqiang Yu、Kazuyuki Daitoku、Ikuo Fukuda、Tadaatsu Imaizumi、Masahito Minakawa、Ken-Ichi Furukawa、Kazuhiko Seya
    • Journal Title

      Hirosaki Medical Journal

      Volume: 73 Pages: 20-29

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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