| Project/Area Number |
23K08088
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University (2024)
Osaka University (2023) |
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Principal Investigator |
田附 裕子 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10397698)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥山 宏臣 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30252670)
東堂 まりえ 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50882239)
高瀬 洪生 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80961763)
大植 孝治 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50314315)
堺 貴彬 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (21007403)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 腸管不全 / 肝機能障害 / 中心静脈栄養 / GLP-2 / IGF-1 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、腸管不全（短腸症）の中心静脈栄養の減量を目的とした新規治療薬：GLP-2アナログ製剤（GLP-2）が使用可能となった。このGLP-2はIGF-1を誘導することが示唆されており、一方でIFG-1により肝細胞の庇護作用および肝星細胞の活性抑制作用が得られることもわかってきた。しかし、短腸症の新規治療薬であるGLP-2の投与により誘導されたIGF-1が、肝機能障害を軽減するかどうかについての研究は過去には行われていない。今回、短腸症を含めた腸管不全患者においてGLP-2、IGF-1の誘導という観点から慢性的な腸管不全関連肝障害に対する治療法の可能性を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
中心静脈栄養を必須とする腸管不全患者では容易に肝機能障害が惹起されるため、肝機能障害を回避・改善するための有効な治療法が切望されている。近年、腸管不全（短腸症）の中心静脈栄養の減量を目的とした新規治療薬：GLP-2アナログ製剤（GLP-2）が使用可能となったが、GLP-2の腸管粘膜増生にはインスリン様成長因子-1（IGF-1）の関与が必須であることが指摘された。このIGF-1は本来GHに関連した肝臓で合成される細胞成長促進因子であるが、近年NASHや肝線維化モデルにおいて肝再生だけでなく肝線維化を抑制することが報告された。しかし、短腸症の新規治療薬であるGLP-2の投与により誘導されるIGF-1により肝機能障害が軽減する可能性については未だ研究されていない。
本研究では、GLP-2により誘導されたIFG-1の肝細胞の庇護作用および肝星細胞の活性抑制作用について検討する。
方法：①腸管不全の肝障害モデルをとして、中心静脈栄養モデルおよび短小腸モデルの2つを作成する。②腸管不全における肝障害モデルにおいてGLP-2を投与し、IGF-1およびIGF-1Rの小腸および肝臓での発現の変化を検討する。③肝機能障害の評価を血液生化学検査等で評価し、摘出腸管においては腸管幹細胞の発現とともに肝細胞の周期に対する影響を評価する。現在安定したモデル作成にむけ、実験を継続している。
今後、GLP-2投与により間接的に肝機能障害が軽減される可能性が明らかになれば、短腸症を含めた腸管不全患者において使用されるGLP-2を消化管の吸収改善目的だけでなく、IGF-1の誘導という観点から慢性的な腸管不全関連肝障害に対する治療法の可能性が広がる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
中心静脈栄養のモデルにおいてTaqMan MicroRNA Kit を用いてmicroRNAの抽出を行い、PCRで有意なmicroRNAのプロファイリングを行った。短腸症においては生存性が安定しないため、短腸症としての安定性が欠けるため、microRNAのプロファイリングに至っていない。研究者の研究環境の変化があり、再度研究の立ち上げが必要となった。今後、現在の研究施設でモデルの生存の安定性が得られたら、研究を推進させる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
中心静脈栄養および短腸症のモデル作成が安定したら、GLP-2により誘導されると予測されているIFG-1の肝細胞の庇護作用および肝星細胞の活性抑制作用について検討する。
具体的には、腸管不全の肝障害モデルをとして、中心静脈栄養モデルおよび短小腸モデルの2つを安定して作成し、安定した腸管不全における肝障害モデルにおいてGLP-2を投与し、IGF-1およびIGF-1Rの小腸および肝臓での発現の変化を検討する。その後、肝機能障害の評価を血液生化学検査等で評価し、摘出腸管においては腸管幹細胞の発現とともに肝細胞の周期に対する影響を評価する予定である。
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