| Project/Area Number |
23K08091
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
吉川 幸造 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 徳島大学専門研究員 (80448331)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏原 秀也 徳島大学, 病院, 助教 (10548738)
良元 俊昭 徳島大学, 病院, 特任助教 (20758198)
徳永 卓哉 徳島大学, 病院, 特任教授 (30448328)
西 正暁 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (70464344)
高須 千絵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (70582823)
和田 佑馬 徳島大学, 病院, 特任助教 (80773944)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 制御性T細胞 / CD8+T細胞 / hyperprogressive disease / hyperprogression / 免疫チェックポイント阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害薬治療 / Hyperprogression / PD1発現 / エクソソーム |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍微小環境における制御性T細胞（regT）のPD1発現に注目しHyperprogression disease(HPD)のメカニズム解明、HPDのバイオマーカーの同定および免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の薬剤耐性獲得の機序を解明するためAMP活性化プロテインキナーゼ、乳酸に注目し検討を行い、HPDの病態の解明を目的とする。ICI使用時のHPDリスク患者の同定が可能となれば、極めて有用であり、ICI薬剤耐性解除にもつながる為、本研究計画を立案した。
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】腫瘍微小環境における制御性T細胞のPD-1発現に注目し、hyperprogressive disease(HPD)のメカニズム解明、HPDのバイオマーカーの同定および免疫チェックポイント阻害(ICI)の薬剤耐性獲得の機序を解明するためAMP活性化プロテインキナーゼ、乳酸に注目し検討を行い、HPDの病態の解明を目的とする。ICI使用時のHPDリスク患者の同定が可能となれば、極めて有用であると考えた。
【結果】In vitro studyにおいてHPD細胞株、non-HPD細胞株を用いて、比較検討を行った。non-HPD細胞株と比較して、HPD細胞株ではヒトPBMCと癌細胞を共培養すると、腫瘍増殖が早く、腫瘍悪性度が高かった。また、各々の癌細胞株とPBMCを共培養し、ICI治療を行うと、HPD細胞株においてCD8+Tcellは減弱していた。制御性T細胞のPD-1発現は上昇していた。HPDにおいて、腫瘍悪性度のメカニズムとして制御性T細胞とCD8+Tcellのinteractionが関連すると思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、1. HPD発症の細胞株を用いたメカニズムの検討、2. HPD発症のラットモデルを用いた検討、3. HPD発症の臨床検体を用いた検討の3つから構成されているが、上述のごとく検討1. HPD発症の細胞株を用いたメカニズムの検討は仮説通りの結果が出ており、順調に進んでいる。しかしながら、検討2に関してはHPDラットモデルの作成に難渋しており、HPDラットモデルの生育中である。検討3に関しては、すでにICI治療の効果予測として、エクソソームmiRNAを包括的遺伝子情報から特定している。現在は、臨床検体を収集中であり、今後はそのエクソソームmiRNAを測定する予定である。これらの結果を踏まえて、今後、検討2と3に取り組む予定である。
以上のことから、本研究の進捗状況はやや遅れていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の3つの検討のうち、残りの2つの検討を予定している。まず、検討2. HPD発症のラットモデルを用いた検討では、HPDラットモデルの作成を行い、1. 腫瘍径を測定してHPDを確認する。2. 制御性T細胞を単離し、フローサイトメトリーを用いて測定する。3. 制御性T細胞におけるPD1発現を検討し、検討1で確認した内容をin vivoで検証することとしている。また、検討3. HPD発症の臨床検体を用いた検討においては、ICI治療を受けた患者検体を収集中である。すでに、ICI治療の効果予測として、エクソソームmiRNAを包括的遺伝子情報から特定しており、今後はそのエクソソームmiRNAを測定する予定である。
これまで臨床では不明であったICI治療を行う事で問題となってくる、HPDのメカニズムを腫瘍微小環境に着目し詳細に検討した報告は他になく、今後のICI治療の個別化医療の一助となり得る。
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