| Project/Area Number |
23K08116
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
大橋 拓馬 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50888005)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大辻 英吾 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20244600)
小松 周平 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40578978)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 胃癌 / 食道癌 / SETDB1 / microRNA / 免疫チェックポイント阻害剤 / 消化器癌 / 新規癌遺伝子 / 分子標的治療 / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
新規癌遺伝子 SETDB1は本邦でその阻害剤の開発が進む極めて有望な治療法的分子であり、
申請者らは新規癌関連遺伝子のSETDB1に注目し、胃癌での過剰発現が癌の悪性度や予後に強く関連することを明らかにしてきた。
いまだ難治癌である食道癌、胃癌の予後・治療効果予測因子、また治療標的ターゲット分子となる可能性がある。
本研究により消化器癌における新規癌遺伝子 SETDB1の発現機構と臨床応用の可能性について解析を行い、食道癌、胃癌におけるSETDB1の診断・予後予測因子、さらには治療標的分子としての可能性を世界に先駆けて検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
① 胃癌・食道癌とSETDB1遺伝子発現の予後、悪性度との関連の評価について、すでに胃癌臨床検体を用いたSETDB1特異抗体の免疫染色実験によってSETDB1過剰発現が極めて不良な予後に関連することを確認した。現在食道癌臨床検体標本を用いたSETDB1免疫染色を行うべく、食道がん臨床検体のコホートを作成し免疫染色の条件設定とその解析を行っている。
② 胃癌・食道癌におけるSETDB1分子機構及び制御機構としての抑制型microRNAとの関連の解明について、胃癌細胞株を用いたSETDB1ノックダウンによる細胞増殖・遊走・浸潤能に関する実験を行い、SETDB1発現が胃癌の細胞増殖・遊走・浸潤に関連することを確認した。続いて食道癌で同様のSETDB1ノックダウン実験を行う予定であり、また既に他癌腫でSETDB1との関連が報告されている抑制型microRNA，miR129-3pやmiR29a-3pとの関連やその制御機構について解析を行う予定である。
③ SETDB1特異的阻害剤の有用性の検討について、SETDB1の増幅が腫瘍細胞の免疫排除と免疫チェックポイント阻害剤耐性に関与し、SETDB1阻害により細胞障害性T細胞応答が引き起こされることが報告されており、（Gabriel K. Griffin, et, al. Nature. 2021）、またSETDB1特異的阻害剤 (SETDB1-TTD-IN-1; ChemScene LLC. USA. ; Guo Y, et, al. Angew Chem Int Ed Engl. 2021) が開発されたことを受け細胞株・動物モデルで抗腫瘍効果、安全性などを検証する。現在胃癌・食道癌細胞株での検証を行っており、今後マウスの胃癌・食道癌モデルを作成しSETDB1特異的阻害剤の投与での腫瘍動態の検証を行う実験を計画している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
① 胃癌・食道癌とSETDB1遺伝子発現の予後、悪性度との関連の評価について、すでに胃癌臨床検体を用いたSETDB1特異抗体の免疫染色実験によってSETDB1過剰発現が極めて不良な予後に関連することを確認した。
② 胃癌・食道癌におけるSETDB1分子機構及び制御機構としての抑制型microRNAとの関連の解明について、胃癌細胞株を用いたSETDB1ノックダウンによる細胞増殖・遊走・浸潤能に関する実験を行い、SETDB1発現が胃癌の細胞増殖・遊走・浸潤に関連することを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
① 胃癌・食道癌とSETDB1遺伝子発現の予後、悪性度との関連の評価について、食道癌臨床検体標本を用いたSETDB1免疫染色を行う。
② 胃癌・食道癌におけるSETDB1分子機構及び制御機構としての抑制型microRNAとの関連の解明について、食道癌で同様のSETDB1ノックダウン実験を行い、また既に他癌腫でSETDB1との関連が報告されている抑制型microRNA，miR129-3pやmiR29a-3pとの関連やその制御機構について解析を行う。
③ SETDB1特異的阻害剤の有用性の検討について、SETDB1特異的阻害剤の細胞株・動物モデルで抗腫瘍効果、安全性などを検証する。
今後マウスの胃癌・食道癌モデルを作成しSETDB1特異的阻害剤の投与での腫瘍動態の検証を行う実験を計画している。SETDB1の増幅と瘍細胞の免疫排除及び免疫チェックポイント阻害剤耐性との関連についても解析を行う。
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