| Project/Area Number |
23K08128
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10528483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植村 健 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 教授 (00372368)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 低酸素 / 超長期低酸素 / 癌関連線維芽細胞 / DNAメチル化 / カルシウム代謝経路 / 大腸癌 / 長期低酸素刺激 / 悪性形質 |
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| Outline of Research at the Start |
先行研究の結果から、“HIF非依存性”、“長期低酸素刺激”、“癌周囲の非癌細胞と低酸素”が低酸素をめぐるダイナミックな癌形質の変化を解明するキーワードであると考えている。その一例として、長期低酸素刺激による大腸癌細胞の悪性形質の固定化が挙げられる。この変化は、HIFには依存しない経路でおこり、その形質が固定化されたものと考えられる。本研究では、大腸癌より樹立した初代培養細胞「オルガイド」を用いて、癌の多様性を保ったままでの検討をも同時に施行して行く予定である。時間軸と空間軸という観点から、低酸素のもたらすダイナミズムを統合的に解明する予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、超長期にわたる低酸素環境が癌細胞の形質固定に与える影響を解明することを主な目的としている。生体内では癌組織内で癌細胞は極めて長期間にわたり低酸素環境に存在し、悪性形質を獲得していくことが予測される。具体的には、超長期的な低酸素状態における癌細胞の遺伝子発現の変化と、これが形質固定化にどのように寄与しているかを検討することとした。これまでの研究で、超長期低酸素下における広範囲なDNAメチル化変化が確認され、これが癌細胞の遺伝的安定性および形質固定に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これらが低酸素環境に適応する過程で癌細胞に選択的な利益を提供している状況が示唆されているものと考えている。特定の遺伝子群のメチル化の変化の解析により、長期低酸素環境下において癌細胞の生存と増殖に寄与している因子を同定した。
また、本研究では低酸素下での癌関連線維芽細胞（CAF）の挙動についても検討した。臨床サンプルからCAFの培養方法を確立した後、シングルセルRNAシーケンシング技術を用いて低酸素化に変化を受けるCAFの細胞ごとの遺伝子表現プロファイルを検討した。その結果、カルシウム代謝における変化が明らかになり、低酸素環境が腫瘍の進行や転移にどのように関与しているかの解明を進めていることが示された。このカルシウム代謝経路のシグナルがCAFの性質維持に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、超長期にわたる低酸素環境が癌細胞の形質固定にどのように影響を与えるかを解明することを主目的とした。生体内での癌組織の状況を模倣し、癌細胞が長期間の低酸素環境下でどのように悪性形質を獲得し進化するかを検討するものであり、当初の予定通りにおおむね研究が進捗してきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、超長期にわたる低酸素環境が癌細胞の形質固定に与える影響を明らかにすることを目的として、これまでにDNAメチル化の広範な変化とそれが癌細胞の遺伝的安定性および悪性形質の固定に関与していることを見出した。今後は、特に長期低酸素環境下でメチル化変化を示した遺伝子群に注目し、これらが癌細胞の生存・増殖に果たす役割を、個別の遺伝子発現や機能解析を通じて明らかにする予定である。また、癌関連線維芽細胞（CAF）においては、低酸素環境下でのシングルセルRNAシーケンシングにより、カルシウム代謝関連経路の顕著な変化を確認した。今後は、これらの変化に関わる遺伝子の同定と機能解析を通じて、CAFが腫瘍進展や転移に及ぼす影響を明らかにし、低酸素環境下での腫瘍微小環境の動態解明を進める。
さらに、これまで得られた成果を基に、超長期低酸素環境下における癌細胞の包括的な遺伝子発現プロファイルを大規模に解析する。次世代シーケンシングを用いた網羅的解析により、低酸素環境への適応過程に関わる新規の治療標的候補を探索し、悪性形質の獲得を阻害する戦略の構築を目指す。
本研究の推進により、癌細胞の低酸素適応機構および腫瘍微小環境における細胞間相互作用の理解が深まり、将来的には新たながん治療法の開発につながることが期待される。
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