食道癌個別化治療の実現を目指した免疫チェックポイント阻害薬効果予測モデルの確立

• Project/Area Number: 23K08147
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 宗田 真 群馬大学, 医学部附属病院, 准教授 (70507326)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斉藤 秀幸 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 外科 医師 (10826233) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 免疫チェックポイント阻害剤 / 治療効果予測 / 個別化治療 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 食道癌

Outline of Research at the Start

食道癌個別化治療の枠組みとし て ICB の感受性は必要に迫られている。
食道癌に対する ICB 治療におい て、どういった要因が効果の症例間 差異に関わるのか、その答えは未だ 判然としない。腫瘍細胞自身に差が あるのか、免疫細胞に差があるのか、 腫瘍関連線維芽細胞(CAF)に差が あるのか、あるいはさらに別の臨床的要因に関連があるのか、明らかではない。食道癌 ICB 治療の治療効果を 規定する因子は果たして何であるの か、これを明らかにする研究である。

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェクポイント阻害薬が切除不能及び再発食道癌に対し保険収載となり現在多くの症例で治療が行われている。しかしながら治療効果不能な症例の予後は不良であり、治療前に効果を予測することは極めて重要である。
最終的な研究の目的は食道癌個別化治療の実現を目指した免疫チェックポイント阻害薬効果予測モデルの確立であるが、まず予測に関する臨床研究として、進行再発食道癌を対象に効果予測員因子の検討を行なった。結果として、免疫チェックポイント阻害剤治療開始前の採血の結果から、Gustave Roussy Immune score (GRIm-score)が高い症例で有意に免疫チェックポイント阻害剤の治療効果が悪い結果となった。このGRIm-scoreはNLR(neutrophil lymphocyte ratio ), LDH, ALBをスコア化したものであり、このスコアが今後の免疫チェックポイント阻害薬治療導入の指標となる可能性を示された。これらの結果を踏まえ食道癌個別化治療の実現を目指した免疫チェックポイント阻害薬効果予測モデルの確立を目指していきたいと考えている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

適格症例の選定に関する検討は研究計画通りにおおむね順調に深遠しているが、in vitroの検討はまだ進んでおらず、こちらを積極的に進めていきたい。

Strategy for Future Research Activity

治療前の全エキソームseq（WES）、治療前および治療後のRNA-seqを実施し、臨床情報と合わせICB有効例/ICB無効例の予測因子の創出を行う。特定の遺伝子変異あるいは遺伝子発現差異を同定し、臨床病理学的因子との組み合わせでもっとも有用な予測モデルを確立する。
さらに特徴的な研究計画として2点の特筆を挙げる。1つが治療前検体より癌オルガノイドを樹立することである。もう一つがICB投与により切除可能へとコンバートした症例の手術検体よりsingle-cell RNA-seq（scRNA-seq）を実践することである。一細胞レベルでの遺伝子発現解析が可能なこのシーケンスにより、変動遺伝子の由来細胞が癌上皮細胞かあるいは間質細胞であるかを判明する。