食道癌個別化治療の実現を目指した免疫チェックポイント阻害薬効果予測モデルの確立

• Project/Area Number: 23K08147
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences (2024); Gunma University (2023)
• Principal Investigator: 宗田 真 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70507326)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斉藤 秀幸 独立行政法人国立病院機構高崎総合医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 外科 医師 (10826233) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 佐伯 浩司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (80325448)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 食道癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 感受性予測 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 治療効果予測 / 個別化治療

Outline of Research at the Start

食道癌個別化治療の枠組みとし て ICB の感受性は必要に迫られている。
食道癌に対する ICB 治療におい て、どういった要因が効果の症例間 差異に関わるのか、その答えは未だ 判然としない。腫瘍細胞自身に差が あるのか、免疫細胞に差があるのか、 腫瘍関連線維芽細胞(CAF)に差が あるのか、あるいはさらに別の臨床的要因に関連があるのか、明らかではない。食道癌 ICB 治療の治療効果を 規定する因子は果たして何であるの か、これを明らかにする研究である。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では食道癌に対する 免疫チェックポイント阻害薬治療効果予測モデルの構築が目的であり、そのためにまず、治療効果予測因子を複数同定する必要がある。まず先行研究として食道癌手術前に行った FDG-PET-CT（Fluorodeoxyglucose-PET-CT）の結果から、FDG-PET-CT が 免疫治療 の感受性予測になり得る結果を得た。食道癌局所の FDG 集積量（SUVmax 値）は PD-L1 発現量、CD8 陽性リンパ球数と有意に正相関し、FDG 集積量は抗腫瘍免疫応答活性化状態（＝hot tumor）を推察する低侵襲で有用な画像モダリティーであることを示した。さらに、免疫治療感受性予測の先行研究として、群馬県内の多施設共同研究で行った研究では、進行胃癌でニボルマブ治療を行った症例のニボルマブ治療前と治療開始2週間後の採血結果を用いた検討で、治療前のLDHとALB, NLRの値をスコア化したGustave Roussy Immune score (GRIm-s)が低い群で有意にニボルマブの治療効果が高いことを示した。また、2週間後の採血でこのGRIm-sが高値から低値となった症例でも同様に有意に治療効果が高いことが示された。さらに予後に関する検討では治療前のGRIm-sではなく治療開始2週間後のGRIm-sが予後の予測に有用な可能性を示した。加えて、この結果をもとに行った食道癌における検討でもGRIm-sと免疫チェックポイント阻害薬治療効果予測に関して同様の結果が示された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究では食道癌に対する 免疫治療効果予測モデルの構築が目的であり、治療効果予測因子を複数同定する必要があり、先行研究を元に更なる検討を行なってきたが十分な数の予測因子の同定には至っていない。今後スピードを早め検討を行なっていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

免疫チェッポイント阻害薬 を投与された食道癌症例において、治療前の全エキソーム seq（WES）、治療前および治療後の RNA-seq を実施し、臨床情報と合わせ ICB 有効例/ICB 無効例の予測因子の検討を行う。
その結果、特定の遺伝子変異あるいは遺伝子発現差異を同定し、臨床病理学的因子との組み合わせでもっとも有用な予測モデルを確立することを目指す。
さらに食道癌の治療前検体より癌オルガノイドを樹立する。このオルガノイドは通常の株化細胞よりも生体に近い特性をもつ 3 次元培養可能な in vitro 実験系であり、 免疫チェックポイント阻害薬投与の感受性をより正確に評価できると考えている。