BRAF変異陽性大腸癌に対する新規治療薬の開発

• Project/Area Number: 23K08193
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 瀬戸 寛人 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10966518)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10528483) ; 高橋 秀和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10528508) ; 加藤 久和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30589312)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: BRAF V600E変異 / p53 / 大腸癌 / 進行再発大腸癌 / 創薬 / 細胞死

Outline of Research at the Start

BRAF V600E変異陽性大腸癌は、化学療法抵抗性を示し極めて予後不良である。我々の論文投稿中の先行研究から①BRAF V600E変異陽性大腸癌の病態メカニズムとして、TP53未変異でありながら、DNA損傷応答機構の破綻とそれによるp53の機能喪失が寄与する、②BRAF変異陽性TP53野生型大腸癌細胞では、MAPK経路阻害とp53活性化剤の併用が相乗的に抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。p53活性化剤として研究が盛んなMDM2阻害剤には強力な骨髄抑制の副作用があるため、難治性BRAF変異陽性大腸癌に対する新規治療薬として、MDM2非依存型のp53活性化剤の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本年は、マウス皮下腫瘍モデルでの検討とともに、GMX化合物による新たなMDM2非依存的p53活性化メカニズムの解明をすすめているが、そのなかで既存のMDM2阻害剤が白血病細胞(p53野生型)などにはアポトーシスを誘導するのに対して、大腸癌細胞(p53野生型)ではアポトーシスが誘導されないことがわかった。より効果的なp53活性化による抗腫瘍作用を得るため、p53活性化剤と併用することで大腸癌を細胞死に誘導することのできる治療薬の検索も同時に開始している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

既存のMDM2阻害剤は大腸癌細胞を殺せないというp53活性化剤開発における新たな課題がみつかった。

Strategy for Future Research Activity

GMX化合物の類縁化合物評価と構造の最適化をすすめ、GMX化合物の細胞種特異的な作用に基づいた、標的分子の探索、そして、大腸癌の細胞死に着目し、より効果的なp53活性化による抗腫瘍作用メカニズムの解明をすすめていく。